本發(fā)明涉及通過作用于tyk-2引起信號轉(zhuǎn)導抑制而用于調(diào)節(jié)il-12、il-23和/或ifnα的化合物。本文提供了取代的雜環(huán)化合物、包含此類化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明還涉及含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物，其可用于治療哺乳動物中與il-12、il-23和/或ifnα的調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥。特別地，本發(fā)明涉及顯示抗神經(jīng)退行性疾病效用的化合物。

背景技術(shù)：

1、共享共同的p40亞基的異二聚體細胞因子白細胞介素(il)-12和il-23由活化的抗原呈遞細胞產(chǎn)生，并且在th1和th17細胞的分化和增殖中至關(guān)重要，th1和th17細胞是在自身免疫中起關(guān)鍵作用的兩種效應(yīng)t細胞譜系。il-23由p40亞基和獨特的p19亞基組成。il-23通過由il-23r和il-12rβ1組成的異二聚體受體起作用，對于產(chǎn)生促炎細胞因子(如il-17a、il-17f、il-6和tnf-α)的th17細胞的存活和擴增是必需的(mcgeachy,m.j.等人，"the?linkbetween?il-23and?th17?cell-mediated?immune?pathologies",semin.immunol.,19:372-376(2007))。這些細胞因子在介導許多自身免疫性疾病(包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病和狼瘡)的病理生物學中是關(guān)鍵的。除了與il-23共有的p40亞基之外，il-12還含有p35亞基，并通過由il-12rβ1和il-12rβ2組成的異源二聚體受體發(fā)揮作用。il-12對于th1細胞發(fā)育和ifnγ的分泌是必需的，ifnγ是一種通過刺激mhc表達、b細胞向igg亞類的類別轉(zhuǎn)換和巨噬細胞的活化在免疫中起關(guān)鍵作用的細胞因子(gracie,j.a.等人，"interleukin-12induces?interferon-gamma-dependent?switching?of?iggalloantibody?subclass",eur.j.immunol.,26:1217-1221(1996)；schroder,k.等人，"interferon-gamma:an?overview?of?signals,mechanisms?and?functions",j.leukoc.biol.,75(2):163-189(2004))。

2、在多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、狼瘡和銀屑病等的模型中，p40、p19或il-23r缺乏的小鼠受到保護，從而證明了含p40的細胞因子在自身免疫中的重要性(kyttaris,v.c.等人，"cutting?edge:il-23receptor?deficiency?prevents?thedevelopment?oflupus?nephritis?in?c57bl/6-lpr/lpr?mice",j.immunol.,184:4605-4609(2010)；hong,k.等人，"il-12,independently?of?ifn-gamma,plays?a?crucial?rolein?the?pathogenesis?of?a?murine?psoriasis?like?skin?disorder",j.immunol.,162:7480-7491(1999)；hue,s.等人，"interleukin-23drives?innate?and?t?cell-mediatedintestinal?inflammation",j.exp.med.,203:2473-2483(2006)；cua,d.j.等人，"interleukin-23rather?than?interleukin-12is?the?critical?cytokine?forautoimmune?inflammation?of?the?brain",nature,421:744-748(2003)；murphy,c.a.等人，"divergent?pro-and?anti-inflammatory?roles?for?il-23and?il-12in?jointautoimmune?inflammation",j.exp.med.,198:1951-1957(2003))。

3、在人類疾病中，已經(jīng)在銀屑病病變中測量到p40和p19的高表達，并且已經(jīng)在ms患者的腦中的活動性病變和活動性克羅恩病患者的腸粘膜中鑒定出th17細胞(lee,e.等人，"increased?expression?ofinterleukin?23p19?and?p40?in?lesional?skin?of?patientswith?psoriasis?vulgaris",j.exp.med.,199:125-130(2004)；tzartos,j.s.等人，"interleukin-17production?in?central?nervous?systeminfiltrating?t?cells?andglial?cells?is?associated?with?active?disease?in?multiple?sclerosis",am.j.pathol.,172:146-155(2008))。活動性sle患者中p19、p40和p35的mrna水平也明顯高于非活動性sle患者(huang,x.等人，"dysregulated?expression?of?interleukin-23andinterleukin-12subunits?in?systemic?lupus?erythematosus?patients",mod.rheumatol.,17:220-223(2007))，并且來自狼瘡患者的t細胞具有優(yōu)勢的th1表型(tucci,m.等人，"overexpression?of?interleukin-12and?t?helper?1predominance?inlupus?nephritis",clin.exp.immunol.,154:247-254(2008))。

4、此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定了許多與慢性炎性和自身免疫性疾病相關(guān)的基因座，這些基因座編碼在il-23和il-12途徑中起作用的因子。這些基因包括il23a、il12a、il12b、il12rb1、il12rb2、il23r、jak2、tyk2、stat3和stat4(lees,c.w.等人，"new?ibdgenetics:common?pathways?with?other?diseases",gut,60:1739-1753(2011)；tao,j.h.等人，"meta-analysis?of?tyk2?gene?polymorphisms?association?withsusceptibility?to?autoimmune?and?inflammatory?diseases",mol.biol.rep.,38:4663-4672(2011)；cho,j.h.等人，"recent?insights?into?the?genetics?ofinflammatory?bowel?disease",gastroenterology,140:1704-1712(2011))。

5、實際上，抑制il-12和il-23二者的抗p40治療以及il-23特異性抗p19治療已被證明在治療包括銀屑病、克羅恩病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的疾病中的自身免疫性中是有效的(leonardi,c.l.等人，"phoenix?1study?investigators.efficacy?and?safety?ofustekinumab,ahuman?interleukin-12/23monoclonal?antibody,in?patients?withpsoriasis:76-week?results?from?a?randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(phoenix?1)",lancet,371:1665-1674(2008)；sandborn,w.j.等人，"ustekinumabcrohn's?disease?study?group.a?randomized?trial?of?ustekinumab,a?humaninterleukin-12/23monoclonal?antibody,in?patients?with?moderate-to-severecrohn's?disease",gastroenterology,135:1130-1141(2008)；gottlieb,a.等人，"ustekinumab,a?human?interleukin?12/23monoclonal?antibody,for?psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover?trial",lancet,373:633-640(2009))。因此，可以預期抑制il-12和il-23作用的藥劑在人自身免疫性病癥中具有治療益處。

6、包括ifnα成員以及ifnβ、ifnε、ifnκ和ifnω的i型干擾素組(ifn)通過異二聚體ifnα/β受體(ifnar)起作用。i型ifn在先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中具有多種作用，包括激活細胞和體液免疫應(yīng)答以及增強自身抗原的表達和釋放(hall,j.c.等人，"type?iinterferons:crucial?participants?in?disease?amplification?in?autoimmunity",nat.rev.rheumatol.,6:40-49(2010))。

7、在患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)(一種潛在致命的自身免疫性疾病)的患者中，已在大多數(shù)患者中證實了外周血單核細胞和受影響器官中干擾素(ifn)α(一種i型干擾素)的血清水平升高或i型ifn調(diào)節(jié)基因(一種所謂的ifnα標記)表達升高(bennett,l.等人，"interferon?and?granulopoiesis?signatures?in?systemic?lupus?erythematosusblood",j.exp.med.,197:711-723(2003)；peterson,k.s.等人，"characterization?ofheterogeneity?in?the?molecular?pathogenesis?of?lupus?nephritis?fromtranscriptional?profiles?of?laser-captured?glomeruli",j.clin.invest.,113:1722-1733(2004))，并且一些研究表明血清ifnα水平與疾病活動性和嚴重程度相關(guān)(bengtsson,a.a.等人，"activation?of?type?i?interferon?systemin?systemic?lupuserythematosus?correlates?with?disease?activity?but?not?with?antiretroviralantibodies",lupus,9:664-671(2000))。ifnα在狼瘡的病理生物學中的直接作用通過以下觀察得到證實：向患有惡性或病毒性疾病的患者施用ifnα可誘導狼瘡樣綜合征。此外，狼瘡傾向小鼠中ifnar的缺失提供了對自身免疫、疾病嚴重性和死亡率的高度保護(santiago-raber,m.l.等人，"type-i?interferon?receptor?deficiency?reduces?lupus-likedisease?in?nzb?mice",j.exp.med.,197:777-788(2003))，且全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定了與狼瘡相關(guān)的基因座，這些基因座編碼在i型干擾素途徑中起作用的因子，包括irf5、ikbke、tyk2和stat4(deng,y.等人，"genetic?susceptibility?to?systemic?lupuserythematosus?in?the?genomic?era",nat.rev.rheumatol.,6:683-692(2010)；sandling,j.k.等人，"a?candidate?gene?study?of?the?type?i?interferon?pathwayimplicates?ikbke?and?il8?as?risk?loci?for?sle",eur.j.hum.genet.,19:479-484(2011))。除了狼瘡之外，有證據(jù)表明i型干擾素介導的途徑的異常激活在其它自身免疫疾病如干燥綜合征和硬皮病的病理生物學中是重要的(u.等人，"activation?of?thetype?i?interferon?systemin?primarysyndrome:a?possible?etiopathogenicmechanism",arthritis?rheum.,52:1185-1195(2005)；kim,d.等人，"induction?ofinterferon-alpha?by?scleroderma?sera?containing?autoantibodies?totopoisomerase?i:association?of?higher?interferon-alpha?activity?with?lungfibrosis",arthritis?rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以預期抑制i型干擾素應(yīng)答作用的藥劑在人自身免疫性疾病中具有治療益處。

8、酪氨酸激酶2(tyk2)是非受體酪氨酸激酶的janus激酶(jak)家族的成員，并且已經(jīng)顯示在調(diào)節(jié)小鼠(ishizaki,m.等人，"involvement?of?tyrosine?kinase-2in?both?theil-12/th1and?il-23/th17?axes?in?vivo",j.immunol.,187:181-189(2011)；prchal-murphy,m.等人，"tyk2?kinase?activity?is?required?for?functional?type?iinterferon?responses?in?vivo",plos?one,7:e39141(2012))和人(minegishi,y.等人，"human?tyrosine?kinase?2deficiency?reveals?its?requisite?roles?in?multiplecytokine?signals?involved?in?innate?and?acquired?immunity",immunity,25:745-755(2006))二者中的il-12、il-23和i型干擾素受體下游的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)中的關(guān)鍵作用。tyk2介導轉(zhuǎn)錄因子stat家族成員的受體誘導的磷酸化，這是導致stat蛋白二聚化和stat依賴性促炎基因轉(zhuǎn)錄的必需信號。tyk2缺陷小鼠對結(jié)腸炎、銀屑病和多發(fā)性硬化的實驗模型具有抗性，證明了tyk2介導的信號傳導在自身免疫和相關(guān)病癥中的重要性(ishizaki,m.等人，"involvement?of?tyrosine?kinase-2in?both?the?il-12/th1?and?il-23/th17?axesin?vivo",j.immunol.,187:181-189(2011)；oyamada,a.等人，"tyrosine?kinase2playscritical?roles?in?the?pathogenic?cd4?t?cell?responses?for?the?development?ofexperimental?autoimmune?encephalomyelitis",j.immunol.,183:7539-7546(2009))。

9、在人類中，表達tyk2的失活變體的個體被保護免于多發(fā)性硬化和可能的其他自身免疫性病癥(couturier,n.等人，"tyrosine?kinase?2variant?influences?t?lymphocytepolarization?and?multiple?sclerosis?susceptibility",brain,134:693-703(2011))。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)顯示tyk2的其他變體與自身免疫性疾病(如克羅恩病、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風濕性關(guān)節(jié)炎)相關(guān)，進一步證明了tyk2在自身免疫中的重要性(ellinghaus,d.等人，"combined?analysis?of?genome-wide?association?studies?forcrohn?disease?and?psoriasis?identifies?seven?shared?susceptibility?loci",am.j.hum.genet.,90:636-647(2012)；graham,d.等人，"association?of?polymorphismsacross?the?tyrosine?kinase?gene,tyk2?in?uk?sle?families",rheumatology(oxford),46:927-930(2007)；eyre,s.等人，"high-density?genetic?mappingidentifies?new?susceptibility?loci?for?rheumatoid?arthritis",nat.genet.,44:1336-1340(2012))。

10、npsle和其他神經(jīng)退行性疾病的特征在于廣泛涉及炎癥過程和cns特異性細胞炎癥(例如，cns駐留的小膠質(zhì)細胞和血腦屏障)。這些病癥的癥狀可以包括認知功能障礙，這是一種已知與tyk2和下游途徑介質(zhì)和效應(yīng)物的上調(diào)相關(guān)的病理過程。神經(jīng)退行性疾病的臨床前模型清楚地表明，只有cns滲透tyk2i分子能夠抑制與患者疾病病因和進展相關(guān)的中樞介導的炎癥和活化過程。因此，開發(fā)有效的、選擇性的和中樞滲透的tyk2抑制劑對于最佳治療益處是必要的。

11、tyk2抑制也可以作為單一療法和與包括免疫療法在內(nèi)的現(xiàn)有護理標準組合用于實體瘤和血液惡性腫瘤。

12、t細胞急性淋巴細胞白血病(t-all)的體外研究表明，tyk2是t-all存活所必需的，這表明tyk2抑制劑在該適應(yīng)癥中具有潛在的直接癌癥殺傷機制，sanda,t.等人，tyk2–stat1–bcl2?pathway?dependence?in?t-cell?acute?lymphoblastic?leukemia.cancerdiscov.3,564–577(2013)。已經(jīng)檢測和表征了t-all細胞系中的多個tyk2激活突變。npm1-tyk2基因融合也已在皮膚t細胞淋巴瘤(ctcl)的亞集中鑒定，并且tyk2被證明是轉(zhuǎn)化的致癌驅(qū)動因素，kuravi,s.等人，functional?characterization?of?npm1–tyk2fusiononcogene.npj?precis.oncol.6,3(2022)。tyk2信號傳導的缺失可抑制這種轉(zhuǎn)化潛力。

13、已經(jīng)有關(guān)于有效的酪氨酸激酶2(tyk2)抑制劑的相關(guān)描述；然而，這些化合物往往是極性很強的化合物，在標準外排模型中具有較高的外排比率，wrobleski,s.t.等人，highly?selective?inhibition?of?tyrosine?kinase?2(tyk2)for?the?treatment?ofautoimmune?diseases:discovery?of?the?allosteric?inhibitor?bms-986165.j.med.chem.62,8973-8995(2019)。已明確的是，產(chǎn)生多藥耐藥性的一條途徑是外排轉(zhuǎn)運蛋白的表達增加，gottesman,m.m.等人，multidrug?resistance?in?cancer:roleof?atp-dependent?transporters.nature?rev.cancer?2,48-58(2002),fletcher,j.i.等人，abc?transporters?in?cancer:more?than?just?drug?efflux?pumps.naturerev.cancer?10,147-156(2010)。

14、因此，在體外模型中具有較低外排比率的化合物可能具有較大的有效治療某些致癌適應(yīng)癥的機會。

15、鑒于可受益于涉及調(diào)節(jié)細胞因子和/或干擾素的治療的病癥，能夠調(diào)節(jié)細胞因子和/或干擾素(例如il-12、il-23和/或ifna)的新化合物以及使用這些化合物的方法可為有需要的多種患者提供實質(zhì)性的治療益處。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及式i化合物(見下文)，其通過抑制tyk2介導的信號轉(zhuǎn)導可用作il-12、il-23和/或ifnα的調(diào)節(jié)劑。

2、本發(fā)明還提供了包含藥學上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。

3、本發(fā)明還提供了一種通過抑制tyk-2介導的信號轉(zhuǎn)導來調(diào)節(jié)il-12、il-23和/或ifnα的方法，該方法包括向需要這種治療的宿主施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。

4、本發(fā)明還提供了一種治療神經(jīng)退行性疾病的方法，其包括向需要這種治療的宿主施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。

5、本發(fā)明還提供了用于療法中的本發(fā)明化合物。

6、隨著本公開的繼續(xù)，本發(fā)明的這些和其他特征將以擴展形式闡述。

7、本發(fā)明的實施方案的詳述

8、在本發(fā)明的第一方面，提供了下式的化合物

9、

10、或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，

11、其中

12、x是-n-或-ch-；

13、y是-n-或-ch-；

14、r是

15、r1是cf3、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

16、r2是h或c1-6烷基；

17、z是chr1、ch2、cr12、o、nr1或c(o)；和

18、n是0、1、2或3。

19、在本發(fā)明的第二方面，提供了下式的化合物

20、

21、或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，

22、其中

23、r是

24、r1是cf3、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

25、r2是h或c1-6烷基；

26、z是chr1、ch2、cr12、o、nr1或c(o)；和

27、n是0、1、2或3。

28、在本發(fā)明的第三方面，提供了下式的化合物

29、

30、或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，

31、其中

32、r是

33、r1是cf3、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

34、z是chr1、ch2、cr12、o、nr1或c(o)；和

35、n是0、1、2或3。

36、在本發(fā)明的第四方面，提供了下式的化合物

37、

38、或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，

39、其中

40、r是

41、r1是cf3、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

42、z是chr1、ch2、cr12、o、nr1或c(o)；和

43、n是0、1、2或3。

44、在本發(fā)明的第五方面，提供了下式的化合物

45、

46、或其立體異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽，

47、其中

48、r是

49、r1是cf3、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

50、z是chr1、ch2、cr12、o、nr1或c(o)；和

51、n是0、1、2或3。

52、在另一方面，提供了選自第一方面范圍內(nèi)的示例性實例的化合物或其藥學上可接受的鹽。

53、在另一方面，提供了選自上述方面任一個的范圍內(nèi)的化合物的任何子集列表的化合物。

54、在另一方面，提供了化合物(iupac命名規(guī)則)或其藥學上可接受的鹽，其選自

55、4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[2-氧代-3-(丙-2-基)咪唑烷-1-基]噠嗪-3-甲酰胺；

56、4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[2-氧代-3-(丙-2-基)咪唑烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；

57、4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[2-氧代-3-(丙-2-基)咪唑烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺；

58、6-(3-環(huán)丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基噠嗪-3-甲酰胺；

59、6-(3-環(huán)丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基噠嗪-3-甲酰胺；

60、6-(3-異丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-n-(甲基-d3)噠嗪-3-甲酰胺；

61、6-(3-環(huán)丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-n-(甲基-d3)噠嗪-3-甲酰胺；

62、6-(3-環(huán)丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基噠嗪-3-甲酰胺；和

63、4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[2-氧代-3-(三氟甲基)咪唑烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺。

64、在另一個實施方案中，提供了包含一種或多種式i化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。

65、本發(fā)明還涉及可用于治療與通過作用于tyk-2以引起信號轉(zhuǎn)導抑制而調(diào)節(jié)il-12、il-23和/或ifnα相關(guān)的疾病的藥物組合物，其包含式i化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑。

66、本發(fā)明還涉及治療與il-12、il-23和/或ifnα的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物。

67、本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。

68、本發(fā)明還提供了一種用于治療增殖性、代謝性、過敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的宿主施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物。

69、本發(fā)明還提供了一種治療炎性或自身免疫性疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途)，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物。

70、本發(fā)明還提供了治療疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物，其中所述疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、炎性腸病、銀屑病、克羅恩病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征(?syndrome)、系統(tǒng)性硬皮病、潰瘍性結(jié)腸炎、格雷夫斯病(graves'disease)、盤狀紅斑狼瘡、成人發(fā)作斯蒂爾斯病(adult?onsetstills)、全身性發(fā)作青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、痛風、痛風性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、敗血癥、膿毒性休克、志賀氏病(shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、腎小球腎炎、自身免疫性氣體重癥肌無力、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、特應(yīng)性皮炎、重癥肌無力、胰腺炎(急性或慢性)、強直性脊柱炎、尋常型天皰瘡、goodpasture病、抗磷脂綜合征、特發(fā)性血小板減少癥、anca相關(guān)血管炎、天皰瘡、川崎病、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(cidp)、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利(guillain-barre)綜合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲狀腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病。

71、本發(fā)明還提供了治療神經(jīng)退行性疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療所述疾病的藥物中的用途)，其包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物，其中所述疾病選自阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、多發(fā)性硬化(rms和/或進行性ms，包括臨床孤立綜合征(cis))、視神經(jīng)炎或視神經(jīng)脊髓炎。

72、本發(fā)明還提供了一種治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物。

73、此外，本發(fā)明還提供了治療病癥的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些病癥的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物，其中所述病癥選自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、實體瘤、眼部新生血管形成和嬰兒血管瘤、b細胞淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)、重癥肌無力、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化(ms)、移植排斥、i型糖尿病、膜性腎炎、炎性腸病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、冷熱凝集素病、evans綜合征、溶血性尿毒癥綜合征/血栓性血小板減少性紫癜(hus/ttp)、結(jié)節(jié)病、干燥綜合征、周圍神經(jīng)病變、尋常型天皰瘡和哮喘。

74、本發(fā)明還提供了一種治療il-12、il-23和/或ifnα介導的疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物。

75、本發(fā)明還提供了一種治療il-12、il-23和/或ifnα介導的疾病的方法(或本發(fā)明化合物在制備用于治療這些疾病的藥物中的用途)，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物，其中il-12、il-23和/或ifnα介導的疾病是由il-12、il-23和/或ifnα調(diào)節(jié)的疾病。

76、本發(fā)明還提供了一種治療疾病的方法，包括向需要這種治療的患者施用治療有效量的式i化合物與其它治療劑的組合。

77、本發(fā)明還提供了用于療法中的本發(fā)明化合物。

78、在另一個實施方案中，式i化合物選自示例性化合物或示例性化合物的組合或本文的其他實施方案。

79、在另一個實施方案中是具有在下述至少一種測定中的ic50<1000nm的化合物。

80、在不脫離本發(fā)明的精神或基本屬性的情況下，本發(fā)明可以以其他特定形式實施。本發(fā)明包括本文所述的本發(fā)明的優(yōu)選方面和/或?qū)嵤┓桨傅乃薪M合。應(yīng)當理解，本發(fā)明的任何和所有實施例可以與任何其他實施例或多個實施例結(jié)合使用，以描述另外的更優(yōu)選的實施例。還應(yīng)理解，優(yōu)選實施例的每個單獨元件是其自身獨立的優(yōu)選實施例。此外，實施例的任何元件旨在與來自任何實施例的任何和所有其他元件組合以描述另外的實施例。