背景技術(shù)：
1、本公開整體涉及使用橄欖苦苷或其代謝物與牛磺酸或代謝物的組合以在細(xì)胞水平上管理能量的組合物和方法。該組合物和方法可通過激活線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體來增強(qiáng)線粒體功能并增加生物能學(xué)，從而促進(jìn)細(xì)胞活化，在一些實(shí)施方案中，促進(jìn)中老年或老年個體中的細(xì)胞活化。
2、人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于壽命增加，中老年人口的增長速度超過了總?cè)丝谠鲩L速度，由于出生率降低，中老年人相對于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二個個體中有一個為至少60歲，并且在2000年底每十個人中有一個年齡為60歲或年齡更大。到2050年底，全世界60歲或以上的人的數(shù)量預(yù)計(jì)為每五人中有一人。
3、已衰老或正在衰老中的個體常常患有某種程度的體質(zhì)下降和/或認(rèn)知損害，包括隨年齡而進(jìn)展的認(rèn)知功能衰退，并且通常觀察到與年齡相關(guān)的腦形態(tài)和腦血管功能變化。在包括處理速度、注意力、情景記憶力、空間能力和執(zhí)行功能在內(nèi)的一系列認(rèn)知領(lǐng)域中，認(rèn)知下降一致地被報告為衰老。腦部成像研究表明，這些正常年齡相關(guān)的認(rèn)知下降與大腦中的灰質(zhì)和白質(zhì)體積的減少相關(guān)聯(lián)，其中額葉紋狀體系統(tǒng)受衰老影響最大。皮質(zhì)體積的這種減少可歸因于許多涉及正常衰老的有害細(xì)胞過程，諸如隨時間推移自由基的損傷積聚導(dǎo)致氧化損傷、慢性低等級炎癥、高半胱氨酸積聚(其在升高時是認(rèn)知損害和癡呆的風(fēng)險因素)以及減少的線粒體效率。除了直接的細(xì)胞損傷之外，大腦還間接因?qū)ξ⒀芙Y(jié)構(gòu)的侵害而受損。顯然，衰老以及癡呆的病理學(xué)涉及這些相互作用因素的復(fù)雜性，這些相互作用因素是關(guān)聯(lián)在一起的。例如，線粒體功能障礙導(dǎo)致增加的氧化應(yīng)激，并且氧化應(yīng)激可觸發(fā)炎癥和血管侵害。
4、線粒體是哺乳動物細(xì)胞中需氧能量產(chǎn)生的主要來源，并且還在其內(nèi)膜上維持大ca2+梯度，從而為該分子提供信號傳導(dǎo)電勢。此外，線粒體ca2+在線粒體中起到atp生成的調(diào)節(jié)方面的作用，并且潛在地有助于細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)的協(xié)調(diào)。(glancy?and?balaban，biochemistry，2012年4月10日；51(14):2959-73)。“role?of?mitochondrial?ca2+in?theregulation?of?cellular?energetics”，biochemistry，第51期第14卷：第2959-2973頁)。線粒體ca2+穩(wěn)態(tài)的改變已經(jīng)與多種病理狀況相關(guān)，并且在若干人類疾病的病原學(xué)中是關(guān)鍵的(arduino等人，journal?physiol.2018年7月；596(14):2717-2733)。
5、營養(yǎng)、教育、身體鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練最近被證明為預(yù)防隨衰老發(fā)生的體質(zhì)和認(rèn)知下降的可能干預(yù)。大量臨床、流行病學(xué)和個體證據(jù)支持降低癡呆風(fēng)險和年齡相關(guān)的神經(jīng)變性的個體營養(yǎng)因素。然而，對營養(yǎng)干預(yù)的正式試驗(yàn)測試的結(jié)果參差不齊(schmitt等人，nutrition?reviews?68:s2–s5(2010))。此外，已經(jīng)努力利用線粒體ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制用于治療干預(yù)，但是目前缺乏引導(dǎo)和選擇性調(diào)節(jié)線粒體ca2+穩(wěn)態(tài)的藥理學(xué)化合物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、根據(jù)本文稍后公開的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，本發(fā)明人相信橄欖苦苷與牛磺酸的組合增強(qiáng)線粒體產(chǎn)生能量的效率。
2、因此，在一般實(shí)施方案中，本公開提供了一種組合物，該組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，該組合物用于在個體中改善與一種或多種細(xì)胞中的代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)，(ii)增加一種或多種細(xì)胞中的線粒體能量和線粒體鈣攝取，以及(iii)增加抗氧化能力、降低氧化應(yīng)激和/或增強(qiáng)線粒體功能，(iv)治療或預(yù)防鈣缺乏/耗竭障礙。
3、在另一個實(shí)施方案中，本公開提供了一種組合物，該組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，該組合物用于在健康中老年人中延緩代謝衰退的發(fā)生、維持肌肉質(zhì)量和/或肌肉功能、降低氧化應(yīng)激、維持免疫功能和/或維持認(rèn)知功能。
4、在另一個實(shí)施方案中，本公開還提供了一種組合物，該組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，該組合物用于
5、i)增強(qiáng)個體的精神表現(xiàn)或肌肉表現(xiàn)中的至少一種，或
6、ii)在個體中改善或維持認(rèn)知功能。
7、在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了單位劑型，該單位劑型包含有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，該量對于以下中的至少一者有效：i)治療線粒體相關(guān)疾病或與改變的線粒體功能相關(guān)的病癥、降低所述疾病或病癥的發(fā)生率或降低所述疾病或病癥的嚴(yán)重性，(ii)改善與一種或多種細(xì)胞中的代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)，(iii)增加一種或多種細(xì)胞中的線粒體能量和線粒體鈣攝取，以及(iv)治療或預(yù)防鈣缺乏/耗竭障礙。(v)增加代謝速率，(vi)改善或維持認(rèn)知功能，(vii)增加或維持線粒體功能。
8、在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種套件，該套件包括在一個或多個容器中的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合。
9、從下面的附圖和具體實(shí)施方式中，優(yōu)點(diǎn)和附加特征將顯而易見。
1.組合物，所述組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述組合物用于在個體中(i)改善與一種或多種細(xì)胞中的代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)，(ii)增加一種或多種細(xì)胞中的線粒體能量和線粒體鈣攝取，以及(iii)增加抗氧化能力、降低氧化應(yīng)激和/或增強(qiáng)線粒體功能，(iv)治療或預(yù)防鈣缺乏/耗竭障礙。
2.根據(jù)權(quán)利要求1用于所述用途的組合物，其中所述一種或多種細(xì)胞的至少一部分是選自肝臟、腎、腦和骨骼肌的至少一個身體部分的一部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2用于所述用途的組合物，其中所述與代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)包括肌肉疲勞或虛弱、缺乏能量、體能、缺乏活力或虛弱。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，所述組合物用于預(yù)防或治療由運(yùn)動引起的肌肉疲勞。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合每日口服施用持續(xù)至少一周。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述橄欖苦苷的代謝物選自：橄欖苦苷苷元、羥基酪醇、橄欖酸、高香草醇、異高香草醇、其葡糖醛酸化形式、其硫酸化形式、其衍生物及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述牛磺酸的官能衍生物選自牛磺羅定、牛磺胺、牛磺酰胺和1,4,5-氧雜噻嗪烷-4,4-二氧化物、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸、n-酰基牛磺酸、乙酰基高牛磺酸、n,n-二乙酰基水楊基氧乙基牛磺酸、酰基甲基牛磺酸、高牛磺酸和亞牛磺酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述組合物還包含至少一種選自以下的化合物：抗氧化劑、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纖維、益生菌、脂肪酸、酶、礦物質(zhì)、微量元素和/或維生素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述組合物選自食物組合物、膳食補(bǔ)充劑、營養(yǎng)組合物、口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑、醫(yī)療食品、營養(yǎng)品、飲料、在食用前用水或乳重構(gòu)的粉末狀營養(yǎng)產(chǎn)品、食品添加劑、特殊醫(yī)療用途食品(fsmp)、藥物、飲品、寵物食品及其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述組合物呈固體粉末、粉末棒、膠囊或溶液的形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)用于所述用途的組合物，其中所述有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合在食物產(chǎn)品中施用，所述食物產(chǎn)品還包含選自以下的組分：蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪及其混合物。
12.組合物，所述組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述組合物用于在對其有需要或處于其風(fēng)險中的個體中治療線粒體相關(guān)疾病或與改變的線粒體功能相關(guān)的病癥、降低所述疾病或病癥的發(fā)病率和/或降低所述疾病或病癥的嚴(yán)重性，所述方法包括向?qū)ζ溆行枰蛱幱谄滹L(fēng)險中的個體口服施用有效量的組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12用于所述用途的組合物，其中所述線粒體相關(guān)疾病或病癥選自：應(yīng)激、生理性衰老、肥胖、代謝率降低、代謝綜合征、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、高脂血癥、神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知障礙、應(yīng)激誘導(dǎo)的或應(yīng)激相關(guān)的認(rèn)知功能障礙、心境障礙、焦慮障礙、年齡相關(guān)的神經(jīng)元死亡或功能障礙、肌肉骨骼障礙、衰弱、衰弱前期、慢性腎病、腎衰竭、創(chuàng)傷、感染、癌癥、聽力損失、黃斑變性、肌病和營養(yǎng)不良及其組合。
14.組合物，所述組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述組合物用于在健康中老年人中延緩代謝衰退的發(fā)生、維持肌肉質(zhì)量和/或肌肉功能、降低氧化應(yīng)激、維持免疫功能和/或維持認(rèn)知功能。
15.組合物，所述組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述組合物用于增強(qiáng)個體的精神表現(xiàn)或肌肉表現(xiàn)中的至少一種。
16.組合物，所述組合物包含治療有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述組合物用于改善或維持個體的認(rèn)知功能。
17.根據(jù)權(quán)利要求16用于所述用途的組合物，其中所述認(rèn)知功能選自感知、記憶力、注意力、言語理解、言語生成、閱讀理解、圖像創(chuàng)建、學(xué)習(xí)、推理及其組合。
18.根據(jù)任一前述權(quán)利要求用于所述用途的組合物，其中所述有效量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合在還包含鈣的組合物中施用。
19.根據(jù)任一前述權(quán)利要求用于所述用途的組合物，其中所述個體是中老年人、老年人或icu患者。
20.單位劑型，所述單位劑型包含一定量的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合，所述量對于以下中的至少一者有效：i)治療線粒體相關(guān)疾病或與改變的線粒體功能相關(guān)的病癥、降低所述疾病或病癥的發(fā)生率或降低所述疾病或病癥的嚴(yán)重性，(ii)改善與一種或多種細(xì)胞中的代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)，(iii)增加一種或多種細(xì)胞中的線粒體能量和線粒體鈣攝取，以及(iv)治療或預(yù)防鈣缺乏/耗竭障礙，
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的單位劑型，其中所述與代謝疲勞相關(guān)的生理狀態(tài)包括肌肉疲勞或虛弱、缺乏能量、體能、缺乏活力或虛弱。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的單位劑型，所述單位劑型基本上由橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合組成。
23.套件，所述套件包括在一個或多個容器中的橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的套件，其中所述一個或多個容器包括至少一個第一容器，所述至少一個第一容器儲存與所述牛磺酸和/或官能衍生物分開的橄欖苦苷和/或代謝物，所述牛磺酸和/或官能衍生物儲存在至少一個第二容器中，并且所述套件還包括有關(guān)將所述橄欖苦苷與所述牛磺酸混合成單位劑型的說明書。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的套件，其中所述一個或多個容器各自包括所述橄欖苦苷和/或其代謝物與牛磺酸和/或官能衍生物的組合的單位劑型。