本發明涉及一系列取代的三環衍生物及其應用，具體涉及式(ii)、(i-1)、(i-2)所示化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽。

背景技術：

1、janus激酶(jaks)是細胞質酪氨酸激酶，包括4個已知的家族成員：jak1、jak2、jak3和酪氨酸激酶2(tyk2)。jak1、jak2和tyk2廣泛存在于多種細胞組織，jak3主要表達于造血系統的細胞，特別是髓細胞和淋巴樣細胞。jak家族可傳遞由50多種不同的免疫調節劑(包括細胞因子、干擾素和激素)產生的下游細胞內信號，以調節多種細胞功能。當細胞因子受體與i或ii型細胞因子結合后發生構象改變，jak與之結合，并發生自身磷酸化和轉磷酸化，進一步激活轉錄激活因子(signal?transducerand?activator?of?transcription,stat)。激活的stat進入細胞核，調控多種基因轉錄，進而調控多種細胞功能，如調控t細胞、b細胞，自然殺傷細胞、巨噬細胞和表皮細胞的凋亡、增殖、遷移、成熟和分化等，也調控促炎細胞因子的產生和釋放增加。

2、jak家族不同的分子介導不同的細胞因子的功能。jak1和jak3介導il-2,il-4,il-7,il-9,il-15和il-21與i型受體γ鏈(γc)結合后信號轉導，激活下游的stat5或者stat6，阻斷jak1或jak3可阻斷這些細胞因子的效應。il-6依賴于jak1轉導信號。對il-3，il-5，促紅細胞生成素和粒細胞-巨噬細胞菌落刺激因子(gm-csf)等則由jak2介導信號轉導。tyk2介導il-12和il-23的信號轉導，激活stat3或者stat4。

3、多項研究顯示jak家族參與多種疾病發生，人類jak1功能缺失型突變會導致免疫缺陷，病原體感染，高活性的突變會導致免疫功能失調或者嗜酸粒細胞增高綜合征。人jak2高活性的突變體與骨髓異常增生、白血病和淋巴瘤相關，人功能缺失性突變尚未見報道，小鼠中的jak2缺乏(jak2-/-)會在受孕后第12天至第13天因紅細胞生成缺陷而死亡。人類中jak3缺乏已被描述，在剛出生的幾個月內表現為重癥綜合性免疫缺陷，缺乏循環t細胞和nk細胞，并且b細胞功能異常，會出現發育停滯、嚴重和反復感染、鵝口瘡和腹瀉等癥狀。人類jak3高活性突變會導致白血病。人類中tyk2低活性會降低對自身免疫性疾病的易感性。

4、已有獲批上市的jak抑制劑用于治療自身免疫性疾病，包括類風濕關節炎、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩病，如烏帕替尼(upadacitinib)、阿布昔替尼(abrocitinib)等；tyk2選擇性抑制劑氘可來昔替尼(deucravacitinib)也獲得了fda批準；尚未有jak抑制劑類藥物獲批用于神經退行病變類疾病，如阿爾茨海默病，帕金森綜合癥等。研究顯示，炎癥在神經退行性病變疾病中發揮重要作用，如阿爾茨海默病，帕金森綜合癥、多發性硬化、脊髓側索硬化等疾病中均發揮重要作用。因此，開發新型的jak1/tyk2抑制劑，具有重要的臨床價值。

技術實現思路

1、本發明提供了式(ii)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，

2、

3、其中，

4、為雙鍵或單鍵，且t1、t2、t3所在的五元環為芳香性環；

5、環a選自環a1和環a2；

6、環a1為任選被1個或多個ra1取代的單環的4-8元氧雜環烷基；

7、環a2為其中1表示與咪唑n的連接位點，2表示與r4的連接位點；

8、環b選自任選被1個或多個rb取代的單環4-8元氮雜環烷基；

9、環c與環b并環，環c選自任選被1個或多個rc取代的5-10元含氮雜芳基；

10、t為n，所述n任選地被季銨化或被氧化；

11、當環a為環a1時，t1為cr3，t2為cr3，t3為o或nh；

12、當環a為環a2時，t1、t2和t3中的一個為o，另外兩個分別獨立的選自n和cr3；

13、r1為-l1-r11；

14、l1選自鍵、-conr12、-co-、o、s、nr12和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

15、r11選自h、d、f、cl、br、i、cn、和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、-c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

16、r12選自h和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

17、r2選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r2a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

18、r3選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r3a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

19、或者，相鄰原子上的2個r3連接形成任選被1個或多個r3b取代的以下基團：c5-8環烷基、5-8元雜環烷基或5-6元雜芳基；

20、r4選自cn、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基被cn取代，還進一步任選被1個或多個r4a取代；

21、各ra1、各rb、各rc、各r1a、r11a、r11b、r11c、r11d、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

22、或者2個ra1連接在一起、或者2個rb連接在一起、或者2個rc連接在一起、或者rb和rc連接在一起，分別獨立的形成任選被1個或多個r取代的以下基團：c3-8環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；

23、各r分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個f取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基。

24、本發明還提供了式(i)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，

25、

26、其中，

27、為雙鍵或單鍵，且t1、t2、t3所在的五元環為芳香性環；

28、環a選自環a1和環a2；

29、環a1為任選被1個或多個ra1取代的單環4-8元氧雜環烷基；

30、環a2為其中1表示與咪唑n的連接位點，2表示與r4的連接位點；

31、環b選自任選被1個或多個rb取代的單環4-8元氮雜環烷基；

32、環c與環b并環，環c選自任選被1個或多個rc取代的5-10元含氮雜芳基；

33、當環a為環a1時，t1為cr3，t2為cr3，t3為o或nh；

34、當環a為環a2時，t1、t2和t3中的一個為o，另外兩個分別獨立的選自n和cr3；

35、r1為-l1-r11；

36、l1選自鍵、-conr12、-co-、o、s、nr12和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

37、r11選自h、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、-c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

38、r12選自h和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

39、r2選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r2a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

40、r3選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r3a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

41、或者，相鄰原子上的2個r3連接形成任選被1個或多個r3b取代的以下基團：c5-8環烷基、5-8元雜環烷基或5-6元雜芳基；

42、r4選自cn、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基，所述c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基被cn取代，還進一步任選被1個或多個r4a取代；

43、各ra1、各rb、各rc、各r1a、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基；

44、或者2個ra1連接在一起、或者2個rb連接在一起、或者2個rc連接在一起、或者rb和rc連接在一起，分別獨立的形成任選被1個或多個r取代的以下基團：c3-8環烷基、4-8元雜環烷基、苯基或5-6元雜芳基；

45、各r分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個f取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基、3-8元雜環烷基、苯基和5-6元雜芳基。

46、本發明的一些技術方案中，上述各r分別獨立地選自h、d、f、cl、oh、nh2、cn、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

47、本發明的一些技術方案中，上述各r分別獨立地選自h、f、cl、oh、nh2、cn、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

48、本發明的一些技術方案中，上述各r分別獨立地選自f，其他變量如本發明所定義。

49、本發明的一些技術方案中，上述各ra1分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r取代的ch3、ch2ch3、乙烯基、乙炔基、och3、och2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

50、本發明的一些技術方案中，上述各ra1分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r取代的ch3、ch2ch3、乙烯基、乙炔基、och3、och2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

51、本發明的一些技術方案中，上述各ra1分別獨立地選自h、d、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

52、本發明的一些技術方案中，上述各ra1分別獨立地選自h、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

53、本發明的一些技術方案中，上述2個ra1連接在一起形成任選被1個或多個r取代的以下基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基或氧雜環戊基，其他變量如本發明所定義。

54、本發明的一些技術方案中，上述2個ra1連接在一起形成任選被1個或多個r取代的環丙基或環丁基，其他變量如本發明所定義。

55、本發明的一些技術方案中，上述各rb分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

56、本發明的一些技術方案中，上述各rb分別獨立地選自h、d、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

57、本發明的一些技術方案中，上述各rb分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

58、本發明的一些技術方案中，上述各rb分別獨立地選自h、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

59、本發明的一些技術方案中，上述2個rb連接在一起形成任選被1個或多個r取代的環丙基或環丁基，其他變量如本發明所定義。

60、本發明的一些技術方案中，上述各rc分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

61、本發明的一些技術方案中，上述各rc分別獨立地選自h、d、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

62、本發明的一些技術方案中，上述各rc分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

63、本發明的一些技術方案中，上述各rc分別獨立地選自h、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

64、本發明的一些技術方案中，上述各r1a、r11a、r11b、r11c、r11d、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

65、本發明的一些技術方案中，上述各r1a、r11a、r11b、r11c、r11d、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、d、f、cl、cn、＝o、ch3、cfh2、cf2h、cf3、och3、ocf3和環丙基，其他變量如本發明所定義。

66、本發明的一些技術方案中，上述各r1a、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個r取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，其他變量如本發明所定義。

67、本發明的一些技術方案中，上述各r1a、各r2a、各r3a、各r3b、各r4a分別獨立地選自h、f、cl、cn、＝o、ch3、cfh2、cf2h、cf3、och3、ocf3和環丙基，其他變量如本發明所定義。

68、本發明的一些技術方案中，上述l1選自鍵、c(o)nh、c(o)、o、s、nh和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：ch2、ch2ch2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och2、och2ch2和環丙基，其他變量如本發明所定義。

69、本發明的一些技術方案中，上述l1選自鍵、c(o)、o、s和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c(o)nh、nh、ch2、ch2ch2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och2、och2ch2和環丙基，其他變量如本發明所定義。

70、本發明的一些技術方案中，上述l1選自鍵、o、s和任選被1個或多個f或d取代的以下基團：ch2、ch2ch2、och2、och2ch2和環丙基。

71、本發明的一些技術方案中，上述r11選自h、d、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、其他變量如本發明所定義。

72、本發明的一些技術方案中，上述r11選自h、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氧雜環戊基，其他變量如本發明所定義。

73、本發明的一些技術方案中，上述r11選自h、d、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個f或d取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、och3、och2ch3、och(ch3)2、環丙基、環丁基、氧雜環丁基和氧雜環戊基，其他變量如本發明所定義。本發明的一些技術方案中，上述r1選自h、d、f、cl、br、i、cn、ch3、cfh2、cf2h、cf3、cd3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2cn、ch2ch2cn、-c(o)ch3、-c(o)ch＝ch2、och3、ocf3、ocd3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、scf3、sch2ch3、其他變量如本發明所定義。

74、本發明的一些技術方案中，上述r1選自h、f、cl、br、i、cn、ch3、cfh2、cf2h、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2cn、ch2ch2cn、-c(o)ch3、-c(o)ch＝ch2、och3、ocf3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、scf3、sch2ch3、其他變量如本發明所定義。

75、本發明的一些技術方案中，上述r1選自h、d、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-s-c1-4烷基，其他變量如本發明所定義。

76、本發明的一些技術方案中，上述r1選自h、d、f、cl、br、i、cn、ch3、cfh2、cf2h、cf3、cd3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2cn、ch2ch2cn、och3、ocf3、ocd3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、scf3、sch2ch3，其他變量如本發明所定義。

77、本發明的一些技術方案中，上述l1選自鍵、o和s，r11選自f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c3-6環烷基和3-6元雜環烷基，其他變量如本發明所定義。

78、本發明的一些技術方案中，上述r1選自cn、ch3、cfh2、cf2h、cf3、cd3、och3、ocf3、ocd3、

79、其他變量如本發明所定義。

80、本發明的一些技術方案中，上述r1選自其他變量如本發明所定義。

81、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r2a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3和環丙基，其他變量如本發明所定義。

82、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h、d、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基，其他變量如本發明所定義。

83、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r2a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3和環丙基，其他變量如本發明所定義。

84、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基，其他變量如本發明所定義。

85、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h、f、cl、ch3和cf3，其他變量如本發明所定義。

86、本發明的一些技術方案中，上述r2選自h，其他變量如本發明所定義。

87、本發明的一些技術方案中，上述r3選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r3a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基和噻唑基，其他變量如本發明所定義。

88、本發明的一些技術方案中，上述r3選自h、d、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基，其他變量如本發明所定義。

89、本發明的一些技術方案中，上述r3選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r3a取代的以下基團：ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、nhch3、nhch2ch3、n(ch3)2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基和噻唑基，其他變量如本發明所定義。

90、本發明的一些技術方案中，上述r3選自h、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基，其他變量如本發明所定義。

91、本發明的一些技術方案中，上述r3選自h，其他變量如本發明所定義。

92、本發明的一些技術方案中，上述r4選自cn、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，所述ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基被cn取代，還進一步任選被1個或多個r4a取代，其他變量如本發明所定義。

93、本發明的一些技術方案中，上述r4選自cn、-ch2cn、-c(ch3)2cn、其他變量如本發明所定義。

94、本發明的一些技術方案中，上述環a1選自任選被1個或多個ra1取代的氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、氧雜環庚基和氧雜環己基，其他變量如本發明所定義。

95、本發明的一些技術方案中，上述環a1選自其他變量如本發明所定義。

96、本發明的一些技術方案中，上述環b選自任選被1個或多個rb取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基，環c選自任選被1個或多個rc取代的咪唑基、吡唑基、吡咯基、噠嗪基和嘧啶基，其他變量如本發明所定義。

97、本發明的一些技術方案中，上述環a2選自其他變量如本發明所定義。

98、本發明的一些技術方案中，上述環a2選自其他變量如本發明所定義。

99、本發明的一些技術方案中，上述環a2選自其他變量如本發明所定義。

100、本發明的一些技術方案中，上述結構單元選自其他變量如本發明所定義。

101、本發明的一些技術方案中，上述結構單元選自其他變量如本發明所定義。

102、本發明的一些技術方案中，上述結構單元選自其他變量如本發明所定義。

103、本發明的一些技術方案中，上述結構單元為其他變量如本發明所定義。

104、本發明的一些技術方案中，上述式(i)或式(ii)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

105、

106、其中，

107、m和n分別獨立的選自0、1、2和3；

108、r1、r2、r3、r4、ra1、環b、環c如本發明所定義。

109、本發明的一些技術方案中，上述式(i)或式(ii)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

110、

111、其中，

112、m和n分別獨立的選自0、1、2和3；

113、r1為-l1-r11；

114、l1選自鍵、-conh、-co-、o、s、nh和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4烷氨基、c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

115、r11選自h、f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、-c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

116、r2選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r2a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

117、r3選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個r3a取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c3-8環烷基和3-8元雜環烷基；

118、r4選自cn、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基，所述ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、och3、och2ch3、och(ch3)2、sch3、sch2ch3、環丙基和環丁基被cn取代，還進一步任選被1個或多個r4a取代；

119、環b選自任選被1個或多個rb取代的單環5-7元氮雜環烷基；

120、環c與環b并環，環c選自任選被1個或多個rc取代的5-6元含氮雜芳基；

121、ra1、r2a、r3a、r4a、rb、rc分別獨立的選自h、f、cl、br、i、oh、nh2、cn、＝o和任選被1個或多個f取代的以下基團：c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-6環烷基、3-6元雜環烷基。

122、本發明的一些技術方案中，上述式(i)或式(ii)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

123、

124、其中，

125、m選自0、1、2和3；

126、n選自1、2和3；

127、r1選自f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-s-c1-4烷基；

128、r2選自h、f、cl、br、i和ch3；

129、各r3分別獨立的選自h、f、cl、br、i和ch3；

130、r4選自cn、ch2cn、ch2ch2cn、ch(ch3)cn、c(ch3)2cn、

131、各r1a分別獨立地選自h、d、f、cl和cn；

132、各ra1分別獨立的選自h、f、cl、br、i、cn、＝o和任選被1個或多個f取代的c1-4烷基。

133、本發明的一些技術方案中，上述式(i-1)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式(i-1-1)、(i-1-1a)或(i-1-1b)化合物，式(i-2)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式(i-2-1)、(i-2-1a)或(i-2-1b)化合物，式(i-3)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自式(i-3-1)、(i-3-1a)或(i-3-1b)化合物：

134、

135、其中，

136、m和s分別獨立的選自0、1、2和3；

137、r1、r2、r3、ra1、rb、rc如本發明所定義。

138、本發明的一些技術方案中，上述式(i-1)、(i-1-1)、(i-1-1a)、(i-1-1b)、(i-1-1c)、(i-1-1d)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

139、

140、其中，r1如本發明所定義。

141、本發明的一些技術方案中，上述式(i-1)、(i-1-1)、(i-1-1a)、(i-1-1b)、(i-1-1c)、(i-1-1d)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

142、

143、其中，

144、r1為-l1-r11；

145、l1選自鍵、o和s；

146、r11選自f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、c3-6環烷基和3-6元雜環烷基；

147、各r1a分別獨立地選自h、d、f、cl、cn、＝o、ch3、cfh2、cf2h、cf3、och3、ocf3和環丙基。本發明的一些技術方案中，上述(ii-1)、(ii-1a)、(ii-1b)、(ii-1c)或(ii-1d)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，l1選自鍵和o，r11選自任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-3烷基、環丙基、環丁基和氧雜環丁基，其他變量如本發明所定義。

148、本發明的一些技術方案中，上述式(i-1)、(i-1-1)、(i-1-1a)、(i-1-1b)、(i-1-1c)、(i-1-1d)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

149、

150、其中，

151、r1選自f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-s-c1-4烷基；

152、各r1a分別獨立地選自h、d、f、cl和cn；

153、r4選自cn、ch2cn、ch2ch2cn、ch(ch3)cn、c(ch3)2cn、

154、本發明的一些技術方案中，上述(ii-1)、(ii-1a)、(ii-1b)、(ii-1c)或(ii-1d)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，r1a選自f和d，其他變量如本發明所定義。

155、本發明的一些技術方案中，上述式(i)或式(i-1)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

156、

157、其中，

158、r1選自f、cl、br、i、cn和任選被1個或多個r1a取代的以下基團：c1-4烷基、-o-c1-4烷基和-s-c1-4烷基；

159、各r1a分別獨立地選自h、d、f、cl和cn；

160、r4選自cn、ch2cn、ch2ch2cn、ch(ch3)cn、c(ch3)2cn、

161、本發明的一些技術方案中，上述式(i)、式(i-1)、式(ii-1)、式(ii-1a)、式(ii-1b)、式(ii-1c)、式(ii-1d)、式(iii-1)、式(iii-1a)、式(iii-1b)、式(iii-1c)、式(iii-1d)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，r1選自f、cl、br、i、cn和任選被1、2或3個f或d取代的ch3或och3；

162、本發明的一些技術方案中，上述式(i)、式(i-1)、式(ii-1)、式(ii-1a)、式(ii-1b)、式(ii-1c)、式(ii-1d)、式(iii-1)、式(iii-1a)、式(iii-1b)、式(iii-1c)、式(iii-1d)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，r4選自ch2cn，其他變量如本發明所定義。

163、本發明的一些技術方案中，上述式(ii)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

164、

165、其中，環a、l1、t、t1、t2、t3、r11a、r11b、r11c、r4和如本發明所定義。

166、本發明的一些技術方案中，上述式(ii)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自：

167、

168、其中，

169、l1選自鍵、o、s和任選被1個或多個f或d取代的以下基團：ch2、ch2ch2、och2、och2ch2和環丙基；

170、r11a、r11b、r11c、r11d分別獨立地選自h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、cn和任選被1個或多個f或d取代的以下基團：c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c3-6環烷基和3-6元雜環烷基；

171、各ra1分別獨立地選自h、d、f、cl、ch3和cf3；

172、r2選自h、d、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基；

173、r3選自h、d、f、cl、br、cn、ch3、cf3、乙炔基和環丙基；

174、r4選自cn、c1-3烷基和c3-6環烷基，所述c1-3烷基和c3-6環烷基分別獨立地任選被cn取代、還進一步任選被1個或多個f或d取代；

175、環b、環c如本發明所定義。

176、本發明還有一些技術方案有上述變量任意組合而來。

177、本發明還提供了表a所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

178、本發明的一些技術方案中，上述表a化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽選自表a1化合物。

179、表a化合物

180、

181、

182、表a1化合物

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、本發明還提供了化合物3的a晶型，

190、

191、其中，所述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01±0.20°，13.27±0.20°和22.37±0.20°。

192、在本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的5、6、7或8個衍射峰：9.01±0.20°，13.27±0.20°，16.85±0.20°，17.91±0.20°，18.64±0.20°，20.57±0.20°，22.37±0.20°和24.54±0.20°。

193、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01±0.20°，13.27±0.20°，17.91±0.20°，18.64±0.20°和22.37±0.20°。

194、在本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01±0.20°，13.27±0.20°，16.85±0.20°，17.91±0.20°，18.64±0.20°，20.57±0.20°，22.37±0.20°和24.54±0.20°。

195、在本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的10、11、12、或13個衍射峰：9.01±0.20°，10.62±0.20°，12.82±0.20°，13.27±0.20°，16.85±0.20°，17.91±0.20°，18.64±0.20°，20.57±0.20°，21.60±0.20°，22.37±0.20°，23.93±0.20°，24.54±0.20°和27.19±0.20°。

196、本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01±0.20°，10.62±0.20°，13.27±0.20°，16.85±0.20°，17.91±0.20°，18.64±0.20°，20.57±0.20°，21.60±0.20°，22.37±0.20°，23.93±0.20°，24.54±0.20°和27.19±0.20°。

197、本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.02±0.20°，13.29±0.20°，22.42±0.20°，和/或10.62±0.20°，和/或11.65±0.20°，和/或12.28±0.20°，和/或12.82±0.20°，和/或13.27±0.20°，和/或14.44±0.20°，和/或16.85±0.20°，和/或17.91±0.20°，和/或18.64±0.20°，和/或19.81±0.20°，和/或20.57±0.20°，和/或20.92±0.20°，和/或21.31±0.20°，和/或21.60±0.20°，和/或22.37±0.20°，和/或23.38±0.20°，和/或23.93±0.20°，和/或24.54±0.20°，和/或25.28±0.20°，和/或26.70±0.20°，和/或27.19±0.20°，和/或29.88±0.20°，和/或30.81±0.20°。

198、本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01°，10.62°，12.28°，12.82°，13.27°，16.85°，17.91°，18.08°，18.64°，19.81°，20.57°，20.92°，21.31°，21.60°，22.37°，23.38°，23.93°，24.54°，25.28°，27.19°和30.81°。

199、本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.01°，10.00°，10.62°，11.65°，12.28°，12.82°，13.27°，14.44°，16.85°，17.91°，18.08°，18.64°，19.81°，20.57°，20.92°，21.31°，21.60°，22.37°，23.38°，23.93°，24.54°，25.28°，26.70°，27.19°，29.88°，30.81°和41.16°。

200、在本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜基本上如圖3所示。

201、本發明的一些方案中，上述a晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中衍射峰的峰位置和相對強度如表1所示。

202、表1：化合物3的a晶型的xrpd譜圖解析數據

203、

204、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的差式掃描量熱曲線(dsc)在248.2±3℃處具有吸熱峰的起始值。

205、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的差式掃描量熱曲線(dsc)在181.3±3℃處具有放熱峰的起始值，在248.2℃±3℃處具有吸熱峰的起始值。

206、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的dsc譜圖基本上如圖4所示。

207、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的熱重分析曲線(tga)在30.0±3℃～220.0±3℃范圍內失重0.75％。

208、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的熱重分析曲線(tga)在30.0±3℃～165.0±3℃范圍內失重0.33％，在165.0℃±3℃～220.0℃±3℃范圍內再失重0.42％。

209、本發明的一些技術方案中，上述a晶型的tga譜圖基本上如圖5所示。

210、本發明還提供了化合物3的b晶型，其中，所述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°和13.60±0.20°。

211、本發明的一些技術方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，13.60±0.20°，19.22±0.20°和23.91±0.20°。

212、在本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的6、7、或8個衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，13.60±0.20°，18.13±0.20°，19.22±0.20°，21.94±0.20°，23.91±0.20°和24.77±0.20°。

213、在本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，13.60±0.20°，18.13±0.20°，19.22±0.20°，21.94±0.20°，23.91±0.20°和24.77±0.20°。

214、在本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的10、11、12、或13個衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，11.88±0.20°，13.60±0.20°，16.91±0.20°，18.13±0.20°，19.22±0.20°，21.94±0.20°，23.02±0.20°，23.91±0.20°，24.77±0.20°，25.43±0.20°和28.89±0.20°。

215、本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，11.88±0.20°，13.60±0.20°，18.13±0.20°，19.22±0.20°，21.94±0.20°，23.02±0.20°，23.91±0.20°，24.77±0.20°和25.43±0.20°。

216、本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45±0.20°，9.98±0.20°，13.60±0.20°，和/或11.88±0.20°，和/或16.91±0.20°，和/或18.13±0.20°，和/或19.22±0.20°，和/或20.02±0.20°，和/或21.26±0.20°，和/或21.76±0.20°，和/或21.94±0.20°，和/或22.15±0.20°，和/或23.02±0.20°，和/或23.91±0.20°，和/或24.25±0.20°，和/或24.77±0.20°，和/或25.43±0.20°，和/或26.01±0.20°，和/或28.89±0.20°，和/或29.61±0.20°。

217、本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45°，9.98°，11.88°，13.60°，16.91°，18.13°，19.22°，20.02°，21.26°，21.76°，21.94°，22.15°，23.02°，23.91°，24.25°，24.77°，25.43°，26.01°，27.36°，28.89°，29.61°、30.50°和30.68°。

218、本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.45°，9.98°，10.61°，11.88°，13.60°，14.67°，15.04°，15.61°，16.36°，16.91°，17.73°，18.13°，19.22°，20.02°，20.26°，21.26°，21.76°，21.94°，22.15°，23.02°，23.91°，24.25°，24.77°，25.43°，26.01°，26.38°，26.91°，27.36°，27.64°，28.21°，28.89°，29.20°，29.61°，30.22°，30.50°，30.68°，31.84°，32.61°，33.55°，34.10°和34.67°。

219、在本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜基本上如圖6所示。

220、本發明的一些方案中，上述b晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中衍射峰的峰位置和相對強度如表2所示。

221、表2：化合物3的b晶型的xrpd譜圖解析數據

222、

223、本發明的一些技術方案中，上述b晶型的差式掃描量熱曲線(dsc)在249.5±3℃處具有吸熱峰的起始值。

224、本發明的一些技術方案中，上述b晶型的dsc譜圖基本上如圖7所示。

225、本發明的一些技術方案中，上述b晶型的熱重分析曲線(tga)在30.0±3℃～150.0±3℃范圍內失重0.25％。

226、本發明的一些技術方案中，上述b晶型的tga譜圖基本上如圖8所示。

227、本發明還提供了化合物3的c晶型，其中，所述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.83±0.20°，10.29±0.20°，15.72±0.20°，21.15±0.20°和23.27±0.20°。

228、在本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的6、7、或8個衍射峰：9.83±0.20°，10.29±0.20°，12.04±0.20°，15.72±0.20°，17.51±0.20°，21.15±0.20°，23.27±0.20°和25.76±0.20°。

229、在本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：9.83±0.20°，10.29±0.20°，12.04±0.20°，15.72±0.20°，17.51±0.20°，21.15±0.20°，23.27±0.20°和25.76±0.20°。

230、在本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的10、11、12、或13個衍射峰：9.83±0.20°，10.29±0.20°，11.65±0.20°，12.04±0.20°，15.72±0.20°，17.51±0.20°，19.55±0.20°，20.63±0.20°，21.15±0.20°，21.98±0.20°，23.27±0.10°，25.76±0.20°和26.96±0.10°。

231、本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.16°，9.83°，10.29°，11.27°，11.65°，12.04°，12.62°，13.36°，13.91°，14.46°，14.77°，15.72°，16.76°，17.51°，18.02°，19.55°，20.09°，20.63°，21.15°，21.98°，22.29°，22.73°，23.27°，23.43°，24.47°，24.71°，25.41°，25.76°，26.96°，28.00°，29.53°，29.97°，30.26°和31.68°。

232、在本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜基本上如圖9所示。

233、本發明的一些方案中，上述c晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中衍射峰的峰位置和相對強度如表3所示。

234、表3：化合物3的c晶型的xrpd譜圖解析數據

235、

236、

237、本發明的一些技術方案中，上述c晶型的差式掃描量熱曲線(dsc)在250.9℃±3℃處具有吸熱峰的起始值。

238、本發明的一些技術方案中，上述c晶型的dsc譜圖基本上如圖10所示。

239、本發明的一些技術方案中，上述c晶型的熱重分析曲線(tga)在30.0±3℃～150.0±3℃范圍內失重2.60％。

240、本發明的一些技術方案中，上述c晶型的tga譜圖基本上如圖11所示。

241、本發明還提供了化合物3的水合物；優選的，化合物3的水合物如式3’所示，

242、

243、本發明還提供了化合物3’的d晶型，其中，所述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.98±0.20°，13.60±0.20°，17.67±0.20°，21.46±0.20°和23.19±0.20°。

244、在本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的6、7、或8個衍射峰：8.98±0.20°，13.60±0.20°，17.23±0.20°，17.67±0.20°，18.48±0.20°，21.46±0.20°，21.87±0.20°和23.19±0.20°。

245、在本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.98±0.20°，13.60±0.20°，17.23±0.20°，17.67±0.20°，18.48±0.20°，21.46±0.20°，21.87±0.20°和23.19±0.20°。

246、在本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中，用2θ角表示，至少包含選自下述中的10、11、12、或13個衍射峰：8.98±0.20°，13.60±0.20°，16.89±0.10°，17.23±0.20°，17.67±0.20°，18.48±0.20°，18.96±0.20°，21.46±0.20°，21.87±0.20°，23.19±0.10°，23.49±0.10°，23.98±0.20°和26.88±0.20°。

247、本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.98±0.20°，13.60±0.20°，16.89±0.10°，17.23±0.20°，17.67±0.20°，18.48±0.20°，18.96±0.20°，21.46±0.20°，21.87±0.20°，23.19±0.10°，23.98±0.20°和26.88±0.20°。

248、本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：8.98°，10.93°，11.52°，13.31°，13.60°，14.11°，15.01°，15.92°，16.41°，16.89°，17.23°，17.67°，18.48°，18.96°，20.11°，20.59°，20.93°，21.46°，21.87°，22.22°，23.19°，23.49°，23.78°，23.98°，24.22°，24.68°，24.93°，25.25°，26.21°，26.88°，27.54°，27.92°，28.29°，29.25°，30.14°，30.89°，31.36°，32.29°，32.94°，34.05°和37.34°。

249、在本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜基本上如圖12所示。

250、本發明的一些方案中，上述d晶型的cu?kα輻射的x射線粉末衍射圖譜中衍射峰的峰位置和相對強度如表4所示。

251、表4：化合物3的d晶型的xrpd譜圖解析數據

252、

253、本發明的一些技術方案中，上述d晶型的差式掃描量熱曲線(dsc)在251.1℃±3℃處具有吸熱峰的起始值。

254、本發明的一些技術方案中，上述d晶型的dsc譜圖基本上如圖13所示。

255、本發明的一些技術方案中，上述d晶型的熱重分析曲線(tga)在30.0℃±3℃～120.0℃±3℃范圍內失重5.16％。

256、本發明的一些技術方案中，上述d晶型的tga譜圖基本上如圖14所示。

257、本發明所述化合物3的結晶可以是非溶劑合物的形式，也可以是溶劑合物的形式，例如水合物。

258、本發明提供了一種包含化合物3結晶的結晶組合物，其中所述化合物3結晶占所述結晶組合物重量的50％以上，較好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述各結晶組合物中，還可能含有少量的化合物3的其他結晶或非結晶形式。

259、本發明提供了一種包含化合物3’結晶的結晶組合物，其中所述化合物3’結晶占所述結晶組合物重量的50％以上，較好是75％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。所述各結晶組合物中，還可能含有少量的化合物3’的其他結晶或非結晶形式。

260、本發明提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述化合物、或其結晶、或其結晶組合物；所述藥物組合物可以包含至少一種藥學上可接受的載體或其他賦形劑。此外，本技術的藥物組合物可進一步包括一種或多種其它治療劑。

261、本發明還提供了上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽在制備治療jak1/tyk2抑制劑相關疾病的藥物中的應用。

262、本發明還提供了上述化合物、其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽、或其結晶在制備治療jak1/tyk2抑制劑相關疾病的藥物中的應用。

263、本發明還提供了上述化合物、其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽、或b晶型在制備治療jak1/tyk2抑制劑相關疾病的藥物中的應用。

264、本發明的一些技術方案中，上述jak1/tyk2抑制劑相關疾病為自身免疫性疾病、神經炎性病變、神經退行性類疾病。

265、本發明的一些技術方案中，上述自身免疫性疾病包括但不限于類風濕性關節炎、白癜風、克隆恩病、潰瘍性結腸炎等。

266、本發明的一些技術方案中，上述神經炎性及神經退行性類疾病包括但不限于阿爾茨海默病，帕金森綜合癥、多發性硬化、脊髓側索硬化等。

267、本發明的一些技術方案中，上述神經炎性及神經退行性類疾病包括但不限于阿爾茨海默病(及抗體治療后淀粉樣蛋白相關成像異常)、帕金森綜合癥、多發性硬化等。

268、技術效果

269、本發明化合物對jak1和tyk2激酶都有較強的抑制活性，且對jak2及jak3的抑制活性比對jak1明顯更弱，具有較高的選擇性；對人外周血單個核細胞jak1和tyk2都具有較強的抑制活性，對jak2抑制較弱，具有較高的選擇性；還可以顯著降低細胞炎癥模型中炎癥因子(il-6、tnf-α和ccl-2)的分泌，且呈現劑量依賴性；本發明化合物在不同種屬血漿中的游離態藥物濃度比例較高，具有良好的成藥性質；在各種屬肝微粒體、肝細胞中都有很好的穩定性；在mdckii-mdr1單層細胞滲透性實驗中表現出高滲透性和低外排；對人肝微粒體主要的5個細胞色素p450酶(cyp1a2、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6和cyp3a4)都沒有明顯的抑制作用，發生“藥物-藥物相互作用”的風險低；對car、pxr和ahr均沒有明顯的誘導作用，對主要細胞色素p450酶的誘導風險很低；對herg沒有明顯的抑制；在各種屬pk實驗中都展示了較高的口服暴露量和較高的口服生物利用度，且種屬差異小，具有優秀的藥代動力學性質；還具有良好的腦組織分布，具有很好的入腦性；在eae藥效模型中展示出顯著的治療效果，起效劑量低，且呈現劑量-效果正相關性，展示了優異的體內藥效性質。

270、本發明化合物的晶型制備工藝簡單，物理和化學性質穩定，略有吸濕性，具有很好的應用前景。

271、定義和說明

272、除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。

273、這里所采用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的范圍之內，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥，與合理的利益/風險比相稱。

274、術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或堿制備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。當本發明的化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或堿形式的這些化合物與化學計量的適當的堿或酸反應來制備。

275、本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、阻轉異構體、(-)-和(+)-對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構體、(d)-異構體、(l)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發明的范圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的范圍之內。單一構型化合物的光學純度可以用旋光度、手性純度或ee等來表示。其中，手性純度指通過測試手段(如gc、hplc、sfc、nmr等)測定的含量；ee指異構體過量百分數或對映體過量百分數，為兩種異構體或兩種對映體含量百分數的差值。例如，通過sfc檢測，其中一種異構體a的含量為90％，另一種異構體b的含量為10％，則異構體a的手性純度為90％，ee值為80％。

276、本發明的化合物可以存在特定的互變異構體。除非另有說明，術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指因分子中某一個或多個原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體是一種特殊的官能團異構體。互變異構體可以互相轉換，處于動態平衡狀態，但通常以比較穩定的一種異構體為其主要的存在形式。例如在溶液中，可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱質子轉移互變異構體(prototropic?tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵異構體(valence?tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進行的相互轉化。例如，酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個互變異構體之間的互變。

277、除非另有說明，術語“對映異構體”或者“旋光異構體”是指互為鏡像關系的立體異構體。

278、除非另有說明，術語“順反異構體”或者“幾何異構體”系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。

279、除非另有說明，術語“非對映異構體”是指分子具有兩個或多個手性中心，并且分子間為非鏡像的關系的立體異構體。除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

280、除非另有說明，用楔形實線鍵和楔形虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵和直形虛線鍵表示立體中心的相對構型，用波浪線表示楔形實線鍵和/或楔形虛線鍵或用波浪線表示直形實線鍵和/或直形虛線鍵

281、除非另有說明，帶“*”碳原子為手性碳原子，以(r)或(s)單一對映體形式或富含一種對映體形式存在。例如，表示或者或者富含一種對映體形式存在。

282、除非另有說明，術語“富含一種異構體”、“異構體富集”、“富含一種對映體”或者“對映體富集”指其中一種異構體或對映體的含量小于100％，并且，該異構體或對映體的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

283、可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術制備光學活性的(r)-和(s)-異構體以及d和l異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或堿形成非對映異構體的鹽，然后通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。

284、本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比于未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的范圍之內。

285、術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的并且取代后的化合物是穩定的。當取代基為氧(即＝o)時，意味著兩個氫原子被取代。

286、術語“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。

287、術語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。

288、在本發明的一些技術方案中，“任選被1個或多個r取代”表示可以不被取代，或者被取代，取代基r的個數為1～10個，例如被1、2、3、4、5、6、7或8個r取代，或者被1、2、3、4或5個r取代，或者被1、2或3個r取代；被多個r取代時，各r可以相同、也可以不同。

289、當任何變量(例如r)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個r所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個r所取代，并且每種情況下的r都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

290、當一個連接基團的數量為0時，比如-(crr)0-，表示該連接基團為單鍵。

291、當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如a-l-z中l代表單鍵時表示該結構實際上是a-z。

292、當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如a-x中x為空缺時表示該結構實際上是a。

293、當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，中連接基團l為-m-w-，此時-m-w-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環a和環b構成也可以按照與從右往左的讀取順序相反的方向連接環a和環b構成所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。

294、除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在h原子時，則連接化學鍵時，該位點的h原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵直形虛線鍵或波浪線表示。其中，所述用直形虛線鍵或波浪線表示連接位點時，其可以為單鍵、雙鍵或三鍵等。例如，-och3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連；中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連；中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連；表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，但是仍包括這種連接方式的基團，只是在連接1個化學鍵時，該位點的h會對應減少1個變成相應的一價哌啶基。

295、除非另有規定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，也包括n至n+m中的任何一個范圍。例如，c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12等，也包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等。同理，n至n+m元環表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環等，也包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。

296、除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。

297、除非另有規定，術語“烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示直鏈或支鏈的由1至20個碳原子組成的飽和碳氫基團。其可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)。所述烷基包括c1-10烷基、c1-6烷基、c1-5烷基、c1-4烷基、c1-3烷基等，烷基的實例包括但不限于甲基(me)、亞甲基(ch2)、次甲基(ch)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)、正丁基、叔丁基、正戊基等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述烷基為c1-6烷基，其包括c1-2、c1-3、c1-4、c2-3、c2-4、c2-5、c1、c2、c3、c4、c5、c6烷基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷基為c1-4烷基，其包括c1-2、c1-3、c2-3、c2-4、c1、c2、c3、c4烷基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷基為c1-3烷基，其包括c1-2、c2-3、c1、c2、c3烷基等。

298、除非另有規定，術語“烯基”本身或者與其他術語聯合分別表示直鏈或支鏈的由2至20個碳原子組成的、至少包含一個碳碳雙鍵的碳氫基團。其可以是一價、二價或者多價。所述烯基包括c2-10烯基、c2-6烯基、c2-5烯基、c2-4烯基、c2-3烯基等，烯基的實例包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、順丁二烯基等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述烯基為c2-6烯基，其包括c2-3、c2-4、c2-5、c2、c3、c4、c5、c6烯基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烯基為c2-4烯基，其包c2-3、c2、c3、c4烯基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烯基為c2-3烯基，其包括c2和c3烯基等。

299、除非另有規定，術語“炔基”本身或者與其他術語聯合分別表示直鏈或支鏈的由2至20個碳原子組成的、至少包含一個碳碳叁鍵的碳氫基團。其可以是一價、二價或者多價。所述炔基包括c2-10炔基、c2-6炔基、c2-5炔基、c2-4炔基、c2-3炔基等，炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述炔基為c2-6炔基，其包括c2-3、c2-4、c2-5、c2、c3、c4、c5、c6炔基等；在本發明的另一些技術方案中，所述炔基為c2-4炔基，其包c2-3、c2、c3、c4炔基等；在本發明的另一些技術方案中，所述炔基為c2-3炔基，其包括c2和c3炔基等。

300、除非另有規定，術語“烷氧基”本身或者與其他術語聯合分別表示通過一個氧原子連接到分子的其余部分的那些包含1至20個碳原子的烷基基團。其可以是一價、二價或者多價。所述烷氧基包括c1-10烷氧基、c1-6烷氧基、c1-5烷氧基、c1-4烷氧基、c1-3烷氧基等，烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和異丙氧基)等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述烷氧基為c1-6烷氧基，其包括c1-2、c1-3、c1-4、c2-3、c2-4、c2-5、c1、c2、c3、c4、c5、c6烷氧基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷氧基為c1-4烷氧基，其包括c1-2、c1-3、c2-3、c2-4、c1、c2、c3、c4烷氧基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷氧基為c1-3烷氧基，其包括c1-2、c2-3、c1、c2、c3烷氧基等。

301、除非另有規定，術語“烷硫基”本身或者與其他術語聯合分別表示通過一個硫原子連接到分子的其余部分的那些包含1至20個碳原子的烷基基團。其可以是一價、二價或者多價。所述烷硫基包括c1-10烷硫基、c1-6烷硫基、c1-5烷硫基、c1-4烷硫基、c1-3烷硫基等，烷硫基的實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括正丙硫基和異丙硫基)等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述烷硫基為c1-6烷硫基，其包括c1-2、c1-3、c1-4、c2-3、c2-4、c2-5、c1、c2、c3、c4、c5、c6烷硫基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷硫基為c1-4烷硫基，其包括c1-2、c1-3、c2-3、c2-4、c1、c2、c3、c4烷硫基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷硫基為c1-3烷硫基，其包括c1-2、c2-3、c1、c2、c3烷硫基等。

302、除非另有規定，術語“烷氨基”本身或者與其他術語聯合分別表示通過一個氮原子連接到分子的其余部分的那些包含1至20個碳原子的烷基基團。其可以是一價、二價或者多價，包括單烷基氨基和二烷基氨基。所述烷氨基包括c1-10烷氨基、c1-6烷氨基、c1-5烷氨基、c1-4烷氨基、c1-3烷氨基等，烷氨基的實例包括但不限于-nhch3、-n(ch3)2、-nhch2ch3、-n(ch3)ch2ch3、-nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述烷氨基為c1-6烷氨基，其包括c1-2、c1-3、c1-4、c2-3、c2-4、c2-5、c1、c2、c3、c4、c5、c6烷氨基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷氨基為c1-4烷氨基，其包括c1-2、c1-3、c2-3、c2-4、c1、c2、c3、c4烷氨基等；在本發明的另一些技術方案中，所述烷氨基為c1-3烷氨基，其包括c1-2、c2-3、c1、c2、c3烷氨基等。

303、除非另有規定，術語“環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至20個碳原子組成的飽和或部分不飽和的環狀碳氫基團。其可以是一價、二價或者多價。所述環烷基可任選包含一個或多個碳碳雙鍵或三鍵，但所有的環都不為芳香環。所述環烷基可以是飽和的環烷基(是指所有的環均為飽和的)，還可以是環烯基(是指單環或者多環體系中至少包含一個雙鍵)等。所述環烷基可以為單環，也可以為多環(例如螺環、并環、橋環)等。所述環烷基包括c3-10環烷基、c3-8環烷基、c3-7環烷基、c3-6環烷基、c3-5環烷基、c4-6環烷基、c5-8環烷基、c6-8環烷基等，環烷基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述環烷基為c3-6環烷基，其包括c3-5、c4-5、c4-6、c3、c4、c5、c6環烷基等；在本發明的一些技術方案中，所述環烷基為c3-8環烷基，其包括c3-5、c4-5、c4-6、c3、c4、c5、c6、c7、c8環烷基等；在本發明的一些技術方案中，所述環烷基為c3-10環烯基，其至少含有一個碳碳雙鍵，其包括3-5元、4-5元、4-6元、5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元環烯基等。

304、除非另有規定，術語“雜環烷基”本身或者與其他術語聯合分別表示由3至20個環原子組成的飽和或部分不飽和的環狀基團，其1、2、3、4、5、6、7或8個環原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子，其中，碳原子任選地被氧代(即c(o))，氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)2，p是1或2)，雜原子可以占據雜環烷基與分子其余部分的連接位置。其可以是一價、二價或者多價。所述雜環烷基可任選包含一個或多個雙鍵或三鍵，但所有的環都不為芳香環。所述雜環烷基可以是飽和的雜環烷基(是指所有的環均為飽和的)，還可以是雜環烯基(是指單環或者多環體系中至少包含一個碳碳雙鍵)等。所述雜環烷基包括3-10元雜環烷基、3-8元雜環烷基、3-7元雜環烷基、3-6元雜環烷基、3-5元雜環烷基、4-6元雜環烷基、5-8元雜環烷基、6-8元雜環烷基等，雜環烷基的實例包括但不限于氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基(包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、嗎啉基(包括3-嗎啉基和4-嗎啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、異噁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氫噠嗪基、等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述雜環烷基為3-6元雜環烷基，其包括3-5元、4-5元、4-6元、3元、4元、5元、6元雜環烷基等。所述雜環烷基為3-8元雜環烷基，其包括3-5元、4-5元、4-6元、3元、4元、5元、6元、7元、8元雜環烷基等；在本發明的一些技術方案中，所述雜環烷基為單環4-8元氮雜環烷基，是指其為環原子數為4-8個的飽和或部分不飽和的單環基團，其環原子中的雜原子中至少有一個為n原子，其包括4-5元、4-6元、5-6元、5-7元、5-8元雜環烷基等；在本發明的一些技術方案中，所述雜環烷基為單環4-8元氧雜環烷基，是指其為環原子數為4-8個的飽和或部分不飽和的單環基團，其環原子中的雜原子中至少有一個為o原子，其包括4-5元、4-6元、5-6元、5-7元、5-8元雜環烷基等。

305、除非另有規定，術語“雜芳環”和“雜芳基”可以互換使用，術語“雜芳基”本身或者與其他術語聯合分別表示由5至20個環原子組成的具有共軛π電子體系的單環基團或多環環系，其1、2、3、4、5、6、7或8個環原子為獨立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)2，p是1或2)。雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其余部分，其可以是一價、二價或者多價。所述雜芳基包括5-6元、5-8元、5-9元、5-10元、6-8元、6-9元、6-10元、5元、6元、7元、8元、9元、10元雜芳基。所述雜芳基的實例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1，2，3-三唑基、2h-1，2，3-三唑基、1h-1，2，4-三唑基和4h-1，2，4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、吲哚基、吲唑基、嘧啶并咪唑基等。例如，在本發明的一些技術方案中，所述雜芳基為5-10元雜芳基，其包括5-6元、5-8元、5-9元、5元、6元、7元、8元、9元、10元雜芳基；在本發明的另一些技術方案中，所述雜芳基為5-6元雜芳基，其包括5元和6元雜芳基。

306、除非另有規定，術語“芳香性環”為具有共軛π電子體系的環狀基團，其原子間被離域π電子云覆蓋。在結構式中，在符合原子價態和共價鍵成鍵規則時，可以書寫為單雙鍵交替的形式，也可以用表示離域π電子云。例如，結構式所表示的結構均相同；結構式所表示的結構均相同；與所表示的結構相同。芳香性環可以是單環，也可以是多環體系，其中多環體系各個環均為芳香性的。除非另有規定，該環任選地包含0、1或多個獨立選自o、s、nh和n的雜原子或雜原子團。

307、本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限于本發明的實施例。

308、除非另有說明，x射線粉末衍射(xrpd)可檢測晶型的變化、結晶度、晶構狀態等信息，是鑒別晶型的常用手段。xrpd圖譜的峰位置主要取決于晶型的結構，對實驗細節相對不敏感，而其相對峰高取決于與樣品制備和儀器幾何形狀有關的許多因素。因此，在一些實施方案中，本發明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd圖，其基本上如本發明附圖中提供的xrpd圖所示。同時，xrpd圖譜的2θ的量度可以有實驗誤差，不同儀器以及不同樣品之間，xrpd圖譜的2θ的量度可能會略有差別，因此所述2θ的數值不能視為絕對的。根據本試驗所用儀器狀況，衍射峰存在±0.20°的誤差容限。

309、本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合于本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。

310、除非另有說明，本發明化合物的差示掃描量熱曲線中，向上表示放熱(exo?up)。

311、除非另有說明，本發明中的室溫表示15℃～35℃。

312、“哺乳動物”包括人和家畜如實驗室哺乳動物與家庭寵物(例如貓、狗、豬、羊、牛、綿羊、山羊、馬、家兔)，及非馴養哺乳動物，如野生哺乳動物等。

313、術語“藥物組合物”是指本技術化合物與本領域中通常接受的用于傳遞生物活性化合物至哺乳動物例如人的介質的制劑。所述介質包括所有供其使用的藥物可接受的載體。藥物組合物有利于化合物向生物體的給藥。

314、術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

315、術語“治療”意為將本技術所述化合物或制劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個癥狀，且包括：1、抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；2、緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。

316、本發明中，“藥學上可接受的載體”是指與活性成份一同給藥的、對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些載體。

317、詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限于”。

318、本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶x射線衍射法(sxrd)，把培養出的單晶用bruker?d8?venture衍射儀收集衍射強度數據，光源為cukα輻射，掃描方式：掃描，收集相關數據后，進一步采用直接法(shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。

319、本發明的縮略語：prep-hplc代表高效液相色譜法制備分離；tlc代表薄層色譜法；hpmc代表羥丙基甲基纖維素；saline代表生理鹽水；solutol代表聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯；tween80代表吐溫80；peg400代表聚乙二醇400；hepes代表4-羥乙基哌嗪乙磺酸；hbss代表hank’s平衡鹽緩沖液；nadph代表還原型輔酶ⅱ，也稱還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；pbs代表磷酸鹽緩沖液。

320、本發明所使用的溶劑可經市售獲得。化合物依據本領域常規命名原則或者使用軟件命名，市售化合物采用供應商目錄名稱。

321、本發明儀器及分析方法

322、(1)x-射線粉末衍射(x-ray?powder?diffractometer,xrpd)方法

323、取適量樣品粉末(約20mg)于零背景樣品盤，檢測xrpd。儀器參數如下：

324、儀器型號：bruker?d8?advance

325、x射線源：cu?kα，kα1:kα2:kα2/kα1強度比例＝0.5

326、光管電壓/光管電流：40kv，40ma

327、發散狹縫：0.6mm

328、掃描范圍：3°～45°

329、掃描模式：連續掃描

330、步長：0.02°

331、每步掃描時間：0.1s。

332、(2)差示掃描量熱法(differential?scanning?calorimeter,dsc)和熱重分析(thermal?gravimetricanalyzer,tga)

333、dsc和tga測試的儀器參數如表5所示。

334、表5dsc和tga儀器參數

335、

336、(3)動態水分吸附分析(dynamic?vapor?sorption,dvs)方法

337、dvs儀器參數如表6所示。

338、表6dvs儀器參數

339、 儀器型號 smsdvsintrinsic?plus 溫度 25℃ 樣品量 15-20mg 載氣及流量 <![cdata[n₂，200ml/min]]> dm/dt 0.005％/min 最小平衡時間 10min 最大平衡時間 180min 濕度范圍 50％rh-0％rh-95％rh-50％rh 濕度梯度 10％(90％-0％-90％)；5％(95％-90％,90％-95％)

340、。