背景技術：

1、在患有雷特綜合征（rett?syndrome）的受試者中已觀察到mecp2蛋白或活性不足。雷特綜合征是一種主要影響女性的罕見的重度神經發(fā)育障礙。在超過95%的病例中，雷特綜合征與mecp2突變有關。所述突變幾乎都是從頭開始的，并且t158m是在經典雷特綜合征中鑒定出的最常見錯義突變。特性包括頭部生長減速、學習語言技能喪失、手部刻板印象和有目的的手部技能喪失、呼吸不規(guī)則、運動和重度智力障礙以及癲癇發(fā)作（60-80%的患者），并且40%喪失行走能力或永遠無法行走。受試者過早死亡的風險增加，其中70%存活直到50歲；并且經典診斷的死亡率高于非典型診斷的死亡率。在雷特患者中死后沒有注意到神經元細胞損失或神經退行性變，表明腦結構沒有重大變化；因此，發(fā)育倒退開始后的治療可能潛在地減輕癥狀的嚴重程度。雷特綜合征通常在6-18個月齡時呈現發(fā)育倒退，并且穩(wěn)定階段通常在倒退之后出現。癲癇發(fā)作的中值年齡為50個月。診斷基于臨床發(fā)現（使用rtt診斷標準工作表），并且可以通過基因測試來確定。盡管基因測試在當前的診斷途徑中是常見的，但許多年長的女性尚未進行測試。

2、迄今為止，沒有專門批準用于治療雷特綜合征的療法。管理包括職業(yè)、語言和物理療法，以及用于癲癇發(fā)作、肌肉僵硬、焦慮或睡眠的藥物。癲癇影響60-80%的患有雷特綜合征的患者，并且在大約三分之一的病例中具有抗藥性。需要可以用于通過增加mecp2蛋白或活性來治療此類病狀或疾病的治療劑。

技術實現思路

1、本文提供了可以用于增加mecp2蛋白或活性并治療病狀或疾病的治療劑。

2、在一些方面，本文提供了一種式（i）化合物：xaxn1xn2xn3x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19x20xc1xc2xc3?xb，其中xa為，并且ba滿足以下條件：（i）當xn1、xn2和xn3以及x5不存在時，其為；（ii）當xn1、xn2和xn3不存在并且x5存在時，其為；（iii）當xn1和xn2不存在并且xn3和x5存在時，其為；（iv）當xn1不存在并且xn2和xn3以及x5存在時，其為；或（v）當xn1、xn2和xn3以及x5存在時，其為；xn1為或不存在，其中如果xn1存在，則xn2和xn3以及x5存在；xn2為或不存在，其中如果xn2存在，則xn3和x5存在；xn3為或不存在，其中如果xn3存在，則x5存在；x5為或不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為、或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為或不存在；xc1為或不存在，其中如果xc1存在，則x20存在；xc2為或不存在，其中如果xc2存在，則xc1和x20存在；xc3為或不存在，其中如果xc3存在，則xc1和xc2以及x20存在；并且xb為，并且bb滿足以下條件：（i）當x20以及xc1、xc2和xc3存在時，其為；（ii）當x20以及xc1和xc2存在并且xc3不存在時，其為；（iii）當x20和xc1存在并且xc2和xc3不存在時，其為；（iv）當x20存在并且xc1、xc2和xc3不存在時，其為；或（v）當x20以及xc1、xc2和xc3不存在時，其為。

3、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

4、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

5、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

6、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

7、在一些方面，ba為（iv）；xn1不存在；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

8、在一些方面，ba為（iv）；xn1不存在；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

9、在一些方面，ba為（v）；xn1為；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

10、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3不存在；并且bb為（ii）。

11、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

12、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

13、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

14、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3為；并且bb為（i）。

15、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3不存在；并且bb為（ii）。

16、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

17、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

18、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

19、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為或；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

20、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為或；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

21、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

22、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

23、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

24、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3不存在；并且bb為（ii）。

25、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

26、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3為；并且bb為（i）。

27、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3不存在；并且bb為（ii）。

28、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為或；x8為；x9為；x10為或；x11為；x12為；x13為或；x14為、或；x15為；x16為；x17為或；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

29、在一些方面，本文提供了一種式（i）化合物：xaxn1xn2xn3x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19x20xc1xc2xc3?xb，其中xa為，并且ba滿足以下條件：（i）當xn1、xn2和xn3以及x5不存在時，其為；（ii）當xn1、xn2和xn3不存在并且x5存在時，其為；（iii）當xn1和xn2不存在并且xn3和x5存在時，其為；（iv）當xn1不存在并且xn2和xn3以及x5存在時，其為；或（v）當xn1、xn2和xn3以及x5存在時，其為；xn1為或不存在，其中如果xn1存在，則xn2和xn3以及x5存在；xn2為或不存在，其中如果xn2存在，則xn3和x5存在；xn3為或不存在，其中如果xn3存在，則x5存在；x5為或不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為或不存在；xc1為或不存在，其中如果xc1存在，則x20存在；xc2為或不存在，其中如果xc2存在，則xc1和x20存在；xc3為或不存在，其中如果xc3存在，則xc1和xc2以及x20存在；并且xb為并且bb滿足以下條件：（i）當xc1、xc2和xc3以及x20存在時，其為；（ii）當xc1和xc2以及x20存在并且xc3不存在時，其為；（iii）當xc1和x20存在并且xc2和xc3不存在時，其為；（iv）當x20存在并且xc1、xc2和xc3不存在時，其為；或（v）當x20以及xc1、xc2和xc3不存在時，其為。

30、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

31、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

32、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

33、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3不存在；并且bb為（ii）。

34、在一些方面，ba為（i）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5不存在；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2為；xc3為；并且bb為（i）。

35、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

36、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

37、在一些方面，ba為（ii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3不存在；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

38、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

39、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

40、在一些方面，ba為（iii）；xn1不存在；xn2不存在；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1為；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iii）。

41、在一些方面，ba為（iv）；xn1不存在；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

42、在一些方面，ba為（iv）；xn1不存在；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20為；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（iv）。

43、在一些方面，ba為（v）；xn1為；xn2為；xn3為；x5為；x6為；x7為；x8為；x9為；x10為；x11為；x12為；x13為；x14為；x15為；x16為；x17為；x18為；x19為；x20不存在；xc1不存在；xc2不存在；xc3不存在；并且bb為（v）。

44、在一些方面，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成的組：

45、、

46、、

47、、

48、、

49、、

50、、

51、、

52、、

53、、

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55、、

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59、、

60、、

61、、

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64、、

65、、

66、、

67、、

68、、

69、、

70、、

71、、

72、、

73、、

74、、

75、、

76、、

77、、

78、、

79、、

80、和

81、。

82、在一些方面，本文提供了一種化合物，其為反義寡核苷酸（aso），所述aso具有根據seq?id?no:?103或211的序列，其中所述aso包含主鏈修飾，所述主鏈修飾包含磷酰基胍二酯或其衍生物。

83、在一些方面，所述aso包含cntacagaagcaaggtg、ctnacagaagcaaggtg、ctnacagaagcaaggtg、ctacnagaagcaaggtg、ctacangaagcaaggtg、ctacagnaagcaaggtg、ctacaganagcaaggtg、ctacagaangcaaggtg、ctacagaagncaaggtg、ctacagaagcnaaggtg、ctacagaagcanaggtg、ctacagaagcaanggtg、ctacagaagcaagngtg、ctacagaagcaaggntg、ctacagaagcaaggtng、cntnacagaagcaaggtng、ctnancagaagcaaggtng、ctancnagaagcaaggtng、ctacnangaagcaaggtng、ctacangnaagcaaggtng、ctacagnanagcaaggtng、ctacaganangcaaggtng、ctacagaangncaaggtng、ctacagaagncnaaggtng、ctacagaagcnanaggtng、ctacagaagcaangngtng、ctacagaagcananggntg、ctacagaagcnanagngtg、cntnacnagaagcaaggtg、ctnacnangaagcaaggtg、ctancangnaagcaaggtg、ctacnagnanagcaaggtg、ctacanganangcaaggtg、cntacagaagcaaggtng、ctnacagaagcaaggntg、ctacagaagcaaggntg或ctacagaagcaaggtng，其中n為磷酰基胍二酯或其衍生物。

84、在一些方面，所述aso進一步包含主鏈修飾，所述主鏈修飾包含硫代磷酸酯（ps）鍵或氨基磷酸酯鍵。

85、在一些方面，所述磷酰基胍二酯或其衍生物包含(1,3-二甲基咪唑烷-2-亞基)氨基磷酸酯；((4-乙酰胺基苯基)磺酰基)氨基磷酸酯；(1,3-二甲基四氫嘧啶-2(1h)-亞基)氨基磷酸酯；(1,3-二甲基-1,3-二氮雜環(huán)庚烷-2-亞基)氨基磷酸酯；或(二(吡咯烷-1-基)亞甲基）氨基磷酸酯。

86、在一些方面，所述aso包含2'-o-甲基、2'-氟和/或2'-o-甲氧基乙基部分。

87、在一些方面，所述aso包含至少一個經修飾的糖部分。

88、在一些方面，化合物與脂質綴合。

89、在一些方面，本文提供了一種化合物，其為反義寡核苷酸（aso），所述aso具有根據seq?id?no:?103或211的序列，其中所述aso與脂質綴合。

90、在一些方面，所述脂質與所述化合物的5'端或3'端綴合。

91、在一些方面，所述脂質通過磷酸酯、氨基磷酸酯或硫代磷酸酯與所述化合物綴合。

92、在一些方面，所述脂質通過接頭與所述化合物綴合。

93、在一些方面，所述接頭選自由以下組成的組：基于脯氨酸的接頭、氨基己基接頭和基于甘油的接頭。

94、在一些方面，所述接頭是選自由以下組成的組的接頭：、、和。

95、在一些方面，所述脂質選自由以下組成的組：硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、反亞油酸、亞麻酸、花生酸、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、花生四烯酸和二十烯酸。

96、在一些方面，所述脂質是硬脂酸。

97、在一些方面，所述化合物具有根據式（i）的結構：脂質-接頭-aso。

98、在一些方面，所述化合物具有選自由以下組成的組的結構：

99、

100、。

101、在一些方面，所述化合物具有根據式（ii）的結構：aso-接頭-脂質。

102、在一些方面，所述化合物具有選自由以下組成的組的結構：

103、

104、通過引用并入

105、本說明書中所提到的所有出版物、專利和專利申請均通過以相同的程度在此并入，如同特定且單獨地指示每個單獨的出版物、專利或專利申請是通過引用并入的。