本發明屬于藥物化學與有機合成，尤其是涉及一種4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備方法。

背景技術：

1、吡咯并嘧啶胺類化合物因其獨特的含氮雜環結構，表現出顯著的生物活性，尤其在抗癌、抗病毒及激酶抑制劑領域備受關注。近年來，4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺因其衍生物對靶標蛋白的高效調控能力，成為藥物研發中的核心中間體。例如：

2、專利wo2015192119a1公開了基于2-氨基-4-芳基嘧啶的熱休克蛋白90抑制劑，用于治療神經退行性疾病。其實例之一的中間體結構為：

3、

4、專利wo2015168279a1開發了吡咯并嘧啶胺類化合物，用于tlr7活性相關疾病(如哮喘、潰瘍性結腸炎)的治療。其實例之一的中間體結構為：

5、

6、專利wo2020252043a1公開了吡咯并嘧啶二氨基化合物在癌癥診斷與治療中的應用。其實例之一的中間體結構為：

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8、在以上化合物的制備過程中，都需要用到4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺，4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的結構式為：

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10、然而，4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺雖然已經商品化，但并無太多文獻及專利報道其合成路線。而利用2-氨基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮來制備4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺雖然是一種可行的方法，然而作為中間體的2-氨基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮(化合物c)的現有合成方法存在路線復雜、收率低或成本高昂等缺陷，嚴重制約其工業化應用。

11、關于2-氨基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮的合成有幾種不同的合成路線，其中有實際應用價值的合成路線是以2-氨基-6-甲基-5-硝基-4-嘧啶酮為原料經多步反應得到2-氨基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。而其它合成路線則存在路線長、產率低、原料不易得等問題，沒有實際應用價值。以2-氨基-6-甲基-5-硝基-4-嘧啶酮為起始原料，teaahcdron?lett?1993,34,4595和j?org?chem?1995,60,7947報道了如下合成路線：

12、路線1：

13、

14、關于合成路線1中的最后一步，報道的產率僅為48％，且需要4天反應時間。這一反應產率低的主要原因在于2-氨基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮在堿性條件下穩定性較差。

15、synth?commun?1998,32,3797報道了一種改進的方法，具體如合成路線2所示；該合成路線以芐氧甲基保護基團代替路線1中特戊酰氧甲基保護基，以避免脫保護基過程中強堿性試劑的使用。

16、路線2：

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18、雖然路線2相比路線1在最后脫保護基團中避免了強堿性條件，但是需要使用貴金屬鈀催化劑進行加壓氫化。wo2006122003描述了一種對路線2的改進方法，以芐溴代替bnoch2cl對嘧啶酮3-位氮原子進行保護，但是在脫除保護基的步驟中也同樣存在需要使用大當量的貴金屬鈀催化劑。

19、j.org.chem.1999,64,8411和us6693193描述了一種對路線1的一種改進方法，無需使用特戊酰氧甲基保護基對嘧啶酮3-位氮原子進行保護，且路線步驟更短。然而，helchem?acta?2004,87,2507報道這一改進的方法實現不了，報道的實驗結果不可重復。

技術實現思路

1、針對上述現有技術中缺乏可工業化的4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備路線的問題，本發明提供一種4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備方法。

2、本發明提供的4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備方法，操作簡捷、成本低廉且適于工業化生產。

3、本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：

4、本發明提供一種4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備方法，包括如下步驟：

5、步驟1、由化合物a合成化合物b；

6、步驟2、由化合物b合成化合物c；

7、步驟3、由化合物c合成化合物d；

8、其中，化合物a、b、c、d的結構分別如下：

9、

10、本發明提供的4-氯-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺的制備方法，合成路線如下：

11、

12、在本發明的一個實施方式中，步驟1，由化合物a合成化合物b的方法為：

13、將化合物a加入到水中，加入強堿試劑，進行反應，反應結束后，調節體系ph，析出固體產物，經抽濾、水洗及真空干燥，得到化合物b。

14、在本發明的一個實施方式中，步驟1中，反應條件為100-130℃加熱反應15-20小時。優選地的反應溫度是120℃。

15、在本發明的一個實施方式中，步驟1中，調節體系ph是指用稀鹽酸調節體系ph至4～5。

16、在本發明的一個實施方式中，步驟1中，所述強堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種。

17、在本發明的一個實施方式中，步驟1中，所述強堿的物質的量為化合物a(2,4-二氯吡咯[3,2-d]嘧啶)的物質的量的2.0-3.0倍。

18、在本發明的一個實施方式中，步驟2，由化合物b合成化合物c的方法為：

19、將化合物b溶解于氨的醇溶液中，進行反應，反應結束后，通過減壓蒸餾去除溶劑，析出固體產物，經水洗、抽濾及真空干燥，得到化合物c。

20、在本發明的一個實施方式中，步驟2中，反應的條件為：于100-130℃加熱攪拌36-48小時；步驟2中，優選的反應溫度是120℃。

21、在本發明的一個實施方式中，步驟2中，氨源選擇氨甲醇溶液或氨乙醇溶液。

22、在本發明的一個實施方式中，步驟2中，氨溶液中nh3的物質的量濃度為4-7.5m。

23、在本發明的一個實施方式中，步驟3，由化合物c合成化合物d的方法為：

24、將化合物c與三氯氧磷混合，進行反應，反應結束后，通過減壓蒸餾去除三氯氧磷，剩余濃縮液以冰水淬滅，調節體系ph，再用乙酸乙酯萃取，收集有機相，旋干，固體產物用飽和碳酸氫鈉洗滌后，抽濾及真空干燥，得到化合物d。

25、在本發明的一個實施方式中，步驟3中，反應的條件為：于90-120℃加熱攪拌12小時；優選地反應溫度為100℃。

26、在本發明的一個實施方式中，步驟3中，調節體系ph指的是：用氫氧化鈉溶液調節ph至9.0～10。

27、與現有技術相比，本發明具有以下優點及有益效果：

28、1、本發明的工藝簡捷，僅需三步反應，無需復雜后處理；

29、2、本發明的成本可控，原料易得，試劑廉價，本發明制備的化合物是激酶抑制劑類藥物的關鍵中間體，在抗癌及抗炎藥物研發中具有重要應用價值，具有較高的潛在經濟效益；

30、3、本發明無苛刻反應條件，操作簡便，適于放大生產。