本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及pde5抑制劑及其用途。

背景技術(shù)：

1、勃起功能障礙是男性中老年人的常見疾病。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，在美國的患者為3000萬左右，而全世界的患者可達(dá)到1.5億。在未來數(shù)年里，患者數(shù)量將成倍增加。隨著全球老齡化步伐的加快，患者的人數(shù)逐年攀升使得對于提高患者的生活質(zhì)量的良好治療藥物的需求日益迫切。

2、磷酸二酯酶(pdes)是廣泛分布于生物體不同組織中的核苷酸代謝酶系，它們通過水解環(huán)磷酸腺苷或環(huán)憐酸鳥苷生成相應(yīng)的無活性的5-核苷酸，從而使細(xì)胞內(nèi)第二信使的活性降低。核苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶之間作用的平衡決定了第二信使camp和cgmp的濃度，從而影響生物體的各種代謝功能。迄今為止，磷酸二酯酶己被報(bào)道至少有11種結(jié)構(gòu)相關(guān)但功能不同的基因家族(pde1-pde11))，每個家族又包括多個亞家族。所有磷酸二酯酶均含有一個保守的c-端，大約有270個氨基酸的催化位點(diǎn)，其調(diào)節(jié)位點(diǎn)位于n-端。所有磷酸二酯酶均含有一個保守的羧基末端的多種同工酶作為功能特異的變種，參與不同的信號傳遞通路，從而調(diào)節(jié)特定的生理和病理過程，包括ed、哮喘、憂郁、視覺退化以及充血性心衰等。

3、近年來，磷酸二酯酶作為新的治療靶點(diǎn)引起廣泛關(guān)注，成為新的研究熱點(diǎn)。然而，在眾多磷酸二酯酶家族中，磷酸二酯酶ⅴ型(簡稱pde5)作為生物學(xué)具有良好前景的作用靶點(diǎn)，其作用機(jī)制受到科學(xué)家們高度重視。目前磷酸二酯酶ⅴ型抑制劑是廣泛用于患者的一線治療藥物。然而，已有的治療藥物尚未達(dá)到治療目的，并存在一定的不良反應(yīng)。因此，療效強(qiáng)、起效快并且能夠改善不良反應(yīng)的新型選擇性pde5抑制劑的開發(fā)具有重要研究意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

4、在全球已上市的磷酸二酯酶ⅴ型抑制劑類藥物如西地那非、伐達(dá)那非和他達(dá)那非治療療效相似，均能使以上患者勃起。然而，其結(jié)構(gòu)的差異性決定了其對的抑制作用和對組織選擇性存在一定差異性。研究表明，對pde1的選擇性越高，出現(xiàn)潮紅、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率越高；對pde6的選擇性越高，視覺障礙的發(fā)生率越高；對pde11的選擇性越高，背痛、肌肉痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率將會升高。

5、西地那非和伐達(dá)那非對pde1和pde6的選擇性髙于他達(dá)那非，而他達(dá)那非對pde11的選擇性高于西地那非和伐達(dá)那非。西地那非已在臨床上使用已達(dá)多年，其比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括臥位血壓下降和心輸出量下降，發(fā)生心臟異常幾率增加，如心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，并有可能造成心源性猝死，另外還可能引起視覺障礙。2005年5月，fda報(bào)告他達(dá)那非與某些患者產(chǎn)生缺血性視神經(jīng)病變視力受損有關(guān)，該藥物還可能引起突發(fā)性聽力損失的耳蒼。2007年10月，fda報(bào)告伐達(dá)那非也有可能導(dǎo)致耳聾。另外，有提示服用硝酸鹽藥物的患者不應(yīng)服用伐達(dá)那非，因?yàn)樵擃愃幬锝Y(jié)合伐達(dá)那非后可能引起潛在威脅生命的低血壓。因此，基于長期用藥和高危人群用藥的安全性的臨床觀察數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步完善，這些藥物仍然需要強(qiáng)調(diào)合理用藥和謹(jǐn)慎用藥。

6、阿伐那非(商品名stendra)，化學(xué)名(s)–4–(3–氯–4–甲氧基芐氨基)–2–(2–羥甲基–1–吡咯烷基)–n–(2–嘧啶甲基)–5–嘧啶甲酰胺，是一種磷酸二酯酶ⅴ型(pde5)抑制劑，是美國公司vivus從日本公司mitsubish?tanabe?pharma?corporation(三菱田邊制藥)授權(quán)的產(chǎn)品。vivus公司在2012年4月27號公布了fda批準(zhǔn)阿伐那非在美國上市，用于男性ed(erectile?dysfunction)的治療。

7、阿伐那非是一種比西地那非更強(qiáng)效、選擇性更高的抑制劑。臨床前研究表明，阿伐那非和有機(jī)硝酸類藥物聯(lián)合用藥時對血壓的降低的副作用要顯著低于相應(yīng)的西地那非。該化合物對其他磷酸二酯酶親合性很弱，這些結(jié)果表明該化合物的心血管副作用應(yīng)該比西地那非弱。另外，阿伐那非對pde6的抑制作用很弱，因此其很可能沒有其他己上市藥物具有的視力障礙的副作用。臨床試驗(yàn)顯示患者服用阿伐那非或西地那非，60％的硬度持續(xù)時間都顯著好于安慰劑。該化合物的治療劑量在50mg或100mg的達(dá)峰時間為服藥后的20-40分鐘，持續(xù)時間和西地那非相似，但在200mg的劑量下的時間顯著長于西地那非，而西地那非的峰反應(yīng)時間在60-120分鐘后出現(xiàn)。因此，其起效要比西地那非快，而且耐受性比較好，沒有病人因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)僅是面色潮紅，副作用和安全性令人滿意。

8、綜上所述，阿伐那非可以成為一個選擇性更高，起效快，副作用少的新一代治療藥物。具有良好的市場前景。鑒于目前上市的藥物和在研的抑制劑為數(shù)不多，且具有明顯副作用，進(jìn)一步開發(fā)更理想的抑制劑具有重要意義。而基于阿伐那非結(jié)構(gòu)骨架類似物，也將是潛在的活性藥物分子，因此開發(fā)此類新型pde5抑制劑化合物的開發(fā)意義重大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽及其用途。本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)表明，所述化合物具有良好的防治活性，而且具有較好的安全性。

2、本發(fā)明的第一目的在于提供了一種pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抑制劑為6-氯代嘧啶衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

3、

4、其中r1選自嘧啶基或取代嘧啶基、吡啶基或取代吡啶基、苯基或取代苯基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基，

5、所述取代嘧啶基為c1～6烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～6烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～6烷基取代苯基或所述c1～6烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～6烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基；

6、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基、氨基或取代氨基、二氫異喹啉基或取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基或取代二氫吡咯并吡啶基，

7、所述取代吡咯烷基為c1～6烷基取代吡咯烷基或所述c1～6烷基取代吡咯烷基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基，所述取代氨基為c1～6烷基取代氨基或所述c1～6烷基取代氨基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基、c1～6烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～6烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～6烷基取代二氫異喹啉基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代二氫吡咯并吡啶基為c1～6烷基取代二氫吡咯并吡啶基。

8、優(yōu)選的，所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自取代嘧啶基、取代吡啶基、取代苯基、取代嗎啡啉基，

9、所述取代嘧啶基為c1～3烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～3烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～3烷基取代苯基或所述c1～3烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～3烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～3烷基取代嗎啡啉基；

10、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基、取代氨基、取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基，

11、所述取代吡咯烷基為c1～3烷基取代吡咯烷基或所述c1～3烷基取代吡咯烷基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代氨基為c1～3烷基取代氨基或所述c1～3烷基取代氨基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基、c1～3烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～3烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～3烷基取代二氫異喹啉基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代。

12、優(yōu)選的，所述pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抑制劑結(jié)構(gòu)式如下：

13、

14、其中○表示環(huán)飽和或者不飽和，

15、其中r1選自嘧啶基或取代嘧啶基、吡啶基或取代吡啶基、苯基或取代苯基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基，

16、所述取代嘧啶基為c1～6烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～6烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～6烷基取代苯基或所述c1～6烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～6烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基；

17、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基、氨基或取代氨基、二氫異喹啉基或取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基或取代二氫吡咯并吡啶基，

18、所述取代吡咯烷基為c1～6烷基取代吡咯烷基或所述c1～6烷基取代吡咯烷基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基，所述取代氨基為c1～6烷基取代氨基或所述c1～6烷基取代氨基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基、c1～6烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～6烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～6烷基取代二氫異喹啉基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代二氫吡咯并吡啶基為c1～6烷基取代二氫吡咯并吡啶基。

19、優(yōu)選的，所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自取代嘧啶基、取代吡啶基、取代苯基、取代嗎啡啉基，

20、所述取代嘧啶基為c1～3烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～3烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～3烷基取代苯基或所述c1～3烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～3烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～3烷基取代嗎啡啉基；

21、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基、取代氨基、取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基，

22、所述取代吡咯烷基為c1～3烷基取代吡咯烷基或所述c1～3烷基取代吡咯烷基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代氨基為c1～3烷基取代氨基或所述c1～3烷基取代氨基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基、c1～3烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～3烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～3烷基取代二氫異喹啉基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代。

23、優(yōu)選的，所述的一種pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抑制劑為嘧啶并吡啶酮類衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

24、

25、優(yōu)選的，所述的一種pde5抑制劑，其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抑制劑為嘧啶并二氫吡啶酮類衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

26、

27、優(yōu)選的，所述pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抑制劑為硫代酰胺類衍生物，結(jié)構(gòu)式如下：

28、

29、其中r1選自嘧啶基或取代嘧啶基、吡啶基或取代吡啶基、苯基或取代苯基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基，

30、所述取代嘧啶基為c1～6烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～6烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～6烷基取代苯基或所述c1～6烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～6烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基；

31、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基或取代嗎啡啉基、氨基或取代氨基、二氫異喹啉基或取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基或取代二氫吡咯并吡啶基，

32、所述取代吡咯烷基為c1～6烷基取代吡咯烷基或所述c1～6烷基取代吡咯烷基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～6烷基取代嗎啡啉基，所述取代氨基為c1～6烷基取代氨基或所述c1～6烷基取代氨基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基、c1～6烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～6烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～6烷基取代二氫異喹啉基的c1～6烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代二氫吡咯并吡啶基為c1～6烷基取代二氫吡咯并吡啶基。

33、優(yōu)選的，所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自取代嘧啶基、取代吡啶基、取代苯基、取代嗎啡啉基，

34、所述取代嘧啶基為c1～3烷基取代嘧啶基，所述取代吡啶基為c1～3烷基取代吡啶基，所述取代苯基為c1～3烷基取代苯基或所述c1～3烷基取代苯基進(jìn)一步被c1～3烷氧基取代，所述取代嗎啡啉基為c1～3烷基取代嗎啡啉基；

35、r2選自吡咯烷基或取代吡咯烷基、嗎啡啉基、取代氨基、取代二氫異喹啉基，二氫吡咯并吡啶基，

36、所述取代吡咯烷基為c1～3烷基取代吡咯烷基或所述c1～3烷基取代吡咯烷基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代，所述取代氨基為c1～3烷基取代氨基或所述c1～3烷基取代氨基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基、c1～3烷氧基取代，所述取代二氫異喹啉基為c1～3烷基取代二氫異喹啉基或所述c1～3烷基取代二氫異喹啉基的c1～3烷基進(jìn)一步被羥基取代。

37、優(yōu)選的，所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，r1為-(ch2)n-r11，

38、其中：r11選自嘧啶基、吡啶基、苯基或嗎啡啉基，所述嘧啶基、吡啶基、苯基或嗎啡啉基被0個、1個或2個c1～6烷氧基取代；

39、n＝1～6。

40、優(yōu)選的，所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，r1選自

41、r2選自

42、優(yōu)選的，pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備pde5抑制劑藥物中的應(yīng)用。

43、本發(fā)明的第三目的在于提供一種組合物，包括治療量的所述的pde5抑制劑、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其他藥學(xué)上可接受的輔料。

44、所述組合物的劑型可以包括口服劑和注射劑，可以通過常規(guī)方法制備成片劑、膠囊劑或注射劑。

45、1.6-氯代衍生物(i-1～i-20)

46、1)合成路線

47、

48、2)目標(biāo)化合物列表

49、

50、

51、2.嘧啶并吡啶酮類衍生物(ii-1～ii-17)

52、1)合成路線

53、

54、2)目標(biāo)化合物列表

55、

56、

57、3.嘧啶并二氫吡啶酮類衍生物(iii-1～iii-12)

58、1)合成路線

59、

60、2)目標(biāo)化合物列表

61、

62、

63、4.硫代酰胺類衍生物(iv-1～iv-13)

64、1)合成路線

65、

66、2)目標(biāo)化合物列表

67、

68、

69、本發(fā)明的有益效果在于：1、本發(fā)明的化合物顯示了對pde5較高的抑制活性，因此這些化合物具有制備與pde5抑制劑活性相關(guān)的疾病的治療藥物。

70、2、本發(fā)明的化合物較陽性對照物具有更好的成藥性。因此，本發(fā)明的化合物可望有良好的開發(fā)前景。