本發明屬于生物醫學，具體涉及一種動物模型及其建模方法。

背景技術：

1、西北燥證(northwest?dryness?syndrome,nds)不是一種獨立的疾病，而是以口、鼻、咽喉、肌膚干燥和/或干咳、煩躁等各種不適癥狀為特征的“復合型”中醫證候，該證本質上屬于中醫燥淫證范疇。此方域燥邪與秋令燥邪均為燥邪，但與后者不同，方域燥邪具有“燥氣偏盛，燥發無時，非獨秋有”的特點，對機體的影響也有別于秋令燥邪；與外因相對，nds的內在病因是體質異稟(敏于燥邪的燥敏體質)；此外，飲食失宜和防護不當等也是nds的病因之一。

2、亞健康狀態（(sub-optimal?health?status，shs)）是介于健康和疾病之間的“潛病狀態”，以生命力、生理機能、適應能力下降為主要特征，是機體在內外環境的不良刺激下所引發的異常變化。shs可以是一個動態的過程，也可是一個獨立的階段。這一狀態的表現雖復雜多樣，且不符合現代醫學中疾病的診斷標準，但作為疾病的亞臨床和可逆轉階段，shs卻是預防疾病、提高人群健康水平過程中不可忽視的特殊狀態。nds罹患者的健康狀況不及未罹患者(z=-3.399， p＜0.01)，且nds的嚴重程度與地域性shs呈正相關。此外，有研究分析nds與心血管衰老相關指標的關聯，指出罹患nds也是引起心血管衰老進程加速的因素之一。

3、依據疾病的中醫證型構成與nds證候類型相關、疾病病情與nds證候類型病機相關或疾病發病率與nds罹患率相關，已有研究證實與nds病證相關的疾病主要有口鼻咽喉類疾病(過敏性鼻炎、干燥性鼻炎、慢性鼻炎、慢性結膜炎等)、呼吸系統疾病(慢性支氣管炎、肺炎、支氣管哮喘等)、皮膚類疾病(慢性蕁麻疹、皮膚瘙癢癥、銀屑病等)、心腦血管類疾病(高血壓病、冠心病等)、消化系統疾病(膽結石、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非酒精性脂肪性肝病等)，以及其他疾病(風濕性關節炎、2型糖尿病等)。

4、醫學科學研究中，借助動物模型的間接研究必不可少。動物模型在解析疾病發病機制、評價預防措施和治療方案、篩選藥物、發現診斷標志物等方面均做出了巨大的貢獻，在中醫藥研究領域中發揮著不可替代的作用。在探索以nds為代表的燥淫證證本質、研發預防與治療nds措施之時，同樣需要穩定、可行的動物模型。

技術實現思路

1、本發明成功構建西北燥證型亞健康動物模型，采用開放式模型評價模式，通過吻合度評價建立的模型；并進一步用秋梨膏說明方證相應。基于此，完成了本發明。

2、第一方面，本發明提供一種西北燥證型方域燥邪動物模型的建模方法，所述建模方法如下：將試驗動物置于人工干旱環境中(模擬方域燥邪)干預（表1），基本干預周期為48d，采用人工氣候箱進行所述人工干旱環境模擬，每兩個小時進行一次溫度、相對濕度和光照度的調節，第1-6d和25-30d的溫度調節范圍為4-24℃，第7-12d和31-36d的溫度調節范圍為16-34℃，第13-18d和37-42d的溫度調節范圍為10-30℃，第19-24d和43-48d的溫度調節范圍為-8-6℃，所述相對濕度設定為5%~45%，所述光照度設定為5~20lx，適時遞增和遞減日照總時數以模擬四季不同的日照特點，晝夜時間比不高于14:10且不低于10:14，晝夜平分點與干預期的1/8點和5/8點相重合；所述試驗動物置于人工干旱環境中干預前或干預后進行基礎致敏，基礎致敏通過隔天腹腔注射基準致敏劑實現。

3、進一步，所述試驗動物為大鼠。

4、進一步，所述基準致敏劑注射量為1ml，注射次數為7次。

5、進一步，所述基準致敏劑由生理鹽水中加入雞卵清蛋白(ova)和佐劑al(oh)3制備而成。

6、

7、第二方面，本發明提供一種西北燥證型方域燥邪動物模型，所述模型的建模方法包括如下步驟：將試驗動物置于人工干旱環境中(模擬方域燥邪)干預（表1），基本干預周期為48d，采用人工氣候箱進行所述人工干旱環境模擬，每兩個小時進行一次溫度、相對濕度和光照度的調節，第1-6d和25-30d的溫度調節范圍為4-24℃，第7-12d和31-36d的溫度調節范圍為16-34℃，第13-18d和37-42d的溫度調節范圍為10-30℃，第19-24d和43-48d的溫度調節范圍為-8-6℃，所述相對濕度設定為5%~45%，所述光照度設定為5~20lx，適時遞增和遞減日照總時數以模擬四季不同的日照特點，晝夜時間比不高于14:10且不低于10:14，晝夜平分點與干預期的1/8點和5/8點相重合；所述試驗動物置于人工干旱環境中干預前或干預后進行基礎致敏，基礎致敏通過隔天腹腔注射基準致敏劑實現。

8、進一步，所述試驗動物為大鼠。

9、進一步，所述基準致敏劑注射量為1ml，注射次數為7次。

10、進一步，所述基準致敏劑由生理鹽水中加入雞卵清蛋白(ova)和佐劑al(oh)3制備而成。

11、第三方面，本發明提供如本發明第二方面所述模型在篩選預防和/或治療西北燥證型亞健康相關疾病的藥物中的應用。

12、進一步，所述藥物為秋梨膏。

13、第四方面，本發明提供一種西北燥證型秋令燥邪動物模型的建模方法，所述建模方法如下：將大鼠置于人工干燥環境中(模擬秋令燥邪)干預（表34），基本干預周期為24d，采用人工氣候箱進行所述人工干燥環境模擬，每兩個小時進行一次溫度、相對濕度和光照度的調節，第1-12d的溫度調節范圍為4-24℃，第13-24d的溫度調節范圍為10-30℃，所述相對濕度調節范圍為5%~45%，所述光照度調節范圍為5~20lx，適時遞減日照總時數以模擬秋季日照，即采用遞減日照總時數模擬秋季光照度特點，但晝夜時間比不低于10:14，晝夜平分點需與干預期的中點相重合；所述試驗動物置于人工干旱環境中干預前或干預后進行基礎致敏，基礎致敏通過隔天腹腔注射基準致敏劑實現。

14、進一步，所述試驗動物為大鼠。

15、進一步，所述基準致敏劑注射量為1ml，注射次數為7次。

16、進一步，所述基準致敏劑由生理鹽水中加入雞卵清蛋白(ova)和佐劑al(oh)3制備而成。

17、

18、第五方面，本發明提供一種西北燥證型秋令燥邪動物模型，所述模型的建模方法包括如下步驟：將大鼠置于人工干燥環境中(模擬秋令燥邪)干預（表34），基本干預周期為24d，采用人工氣候箱進行所述人工干燥環境模擬，每兩個小時進行一次溫度、相對濕度和光照度的調節，第1-12d的溫度調節范圍為4-24℃，第13-24d的溫度調節范圍為10-30℃，所述相對濕度調節范圍為5%~45%，所述光照度調節范圍為5~20lx，適時遞減日照總時數以模擬秋季日照，即采用遞減日照總時數模擬秋季光照度特點，但晝夜時間比不低于10:14，晝夜平分點需與干預期的中點相重合；所述試驗動物置于人工干旱環境中干預前或干預后進行基礎致敏，基礎致敏通過隔天腹腔注射基準致敏劑實現。

19、進一步，所述試驗動物為大鼠。

20、進一步，所述基準致敏劑注射量為1ml，注射次數為7次。

21、進一步，所述基準致敏劑由生理鹽水中加入雞卵清蛋白(ova)和佐劑al(oh)3制備而成。

22、第六方面，本發明提供如本發明第五方面所述模型在篩選預防和/或治療西北燥證型亞健康相關疾病的藥物中的應用。

23、進一步，所述藥物為秋梨膏。

24、第七方面，本發明提供一種西北燥證型亞健康大鼠模型的定量評價模型，所述模型運用nds型亞健康大鼠模型吻合度評價方案對目標模型進行定量評價，將全部觀察指標分屬到shs和nds兩個維度（如下表所示）；所述列入shs維度中的指標區分為ⅰ類（核心指標）、ⅱ類（直接相關指標）和ⅲ類（間接相關指標）；所述列入nds維度的指標區分為ⅰ類（主證）和ⅱ類（次證）；按照下列公式分別計算模型的shs吻合度和nds吻合度，按1:1比例折合計算目標模型與nds型亞健康狀態的吻合度：

25、①nds吻合度=n×60/（100×a）+m×40/（100×b）（其中a、b分別為ⅰ類（主證）、ⅱ類（次證）的總數，n、m分別為目標模型滿足ⅰ類（主證）、ⅱ類（次證）所列條目中成立或存在條目個數）；

26、②shs吻合度=n×60/（100×c）+m×30/（100×d）+p×10/（100×e）（其中c、d、e為i、ii、ⅲ類指標的總數，n、m、p分別為與i、ii、ⅲ級指標吻合數）；

27、③nds型亞健康大鼠模型的吻合度=shs吻合度×50/100+nds吻合度×50/100；此項（越接近1則模型的西北燥證（外燥）模擬度越高）。

28、進一步，所述西北燥證型亞健康大鼠模型包括西北燥證型方域燥邪亞健康大鼠模型和西北燥證型秋令燥邪亞健康大鼠模型。

29、

30、第八方面，本發明提供了一種西北燥證型亞健康動物模型的評價系統，所述系統包括：

31、數據輸入模塊，用于輸入shs（亞健康）和nds（西北燥證）維度的指標結果，所述shs和nds維度的指標和結果如下表所示：

32、

33、計算模塊，用于根據數據輸入模塊輸入的指標結果進行吻合度計算，所述吻合度由以下公式進行計算：①nds吻合度=n×60/(100×a)+m×40/(100×b)(其中a、b分別為ⅰ類(主證)、ⅱ類(次證)的總數，n、m分別為目標模型滿足ⅰ類(主證)、ⅱ類(次證)所列條目中成立或存在條目個數)；②shs吻合度=n×60/(100×c)+m×30/(100×d)+p×10/(100×e)(其中c、d、e為i、ii、ⅲ類指標的總數，n、m、p為目標模型滿足i、ii、ⅲ級指標所列條目中成立或存在條目個數)；③nds型亞健康大鼠模型的吻合度=shs吻合度×50/100+nds吻合度×50/100；

34、結果輸出模塊，用于輸出計算的吻合度。

35、進一步，所述西北燥證型亞健康大鼠模型包括西北燥證型方域燥邪亞健康大鼠模型和西北燥證型秋令燥邪亞健康大鼠模型。

36、有益效果

37、本發明建立的西北燥證型亞健康目標模型，可為外燥證本質探索、干旱區亞健康防治、具有扶正潤燥功效中藥、方劑等藥效、藥理機制研究、保健品研發等提供穩定可靠的研究用模型。采用開放式模型評價模式，吻合度越高，模型越接近西北燥證型亞健康目標模型。西北燥證型方域燥邪亞健康大鼠模型更適宜于干旱區亞健康狀態研究，西北燥證型秋令燥邪亞健康大鼠模型則更適宜于秋季潤養保健研究。