本發(fā)明屬于藥物化學晶體制備，具體涉及替拉曲考晶型c及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、替拉曲考是一種甲狀腺激素類似物，其化學名為3,3'，5-三碘甲狀腺乙酸，結(jié)構(gòu)如式i所示,用于甲狀腺激素抵抗綜合征的治療，結(jié)合甲狀腺素用于抑制甲狀腺癌患者體內(nèi)促甲狀腺激素的產(chǎn)生。它被研究用于減少甲狀腺腫、allan-herndon-dudley綜合征，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳病與畸形等方面具有一定的治療效果。

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3、替拉曲考對地中海貧血癥也具有一定的治療效果。地中海貧血是一種血紅蛋白異常的疾病，由于常染色體基因缺陷而導致的一種遺傳性疾病。由于調(diào)控珠蛋白合成的基因缺失或突變，導致構(gòu)成血紅蛋白的α鏈和β鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短的一種溶血性貧血。地中海貧血和普通貧血發(fā)病機制不同，普通貧血是飲食中缺乏鐵質(zhì)，導致紅細胞數(shù)量過少，紅細胞輸送氧氣不足，而地中海貧血是因為紅細胞本身有缺陷，而非紅細胞數(shù)量不足。地中海貧血基因攜帶者并不發(fā)病，外表和身體機能與常人無異，只有重癥患者才會顯露癥狀。

4、一般制備替拉曲考及其衍生物的方法以對乙酰苯酚與碘發(fā)生親電取代后，與乙醇酯化、ullmann偶聯(lián)、脫烷基、水解、碘代共5五步得到目標化合物。

5、眾所周知，特定藥物的晶體多晶型與藥品的成藥性有緊密的關(guān)系，藥物的晶型影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、制劑的溶出度，進而影響藥物的生物利用度。對原料藥晶型研究，選擇穩(wěn)定性高、安全性好、生物利用度高的晶型對藥物制劑開發(fā)具有重要的作用。

6、綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)穩(wěn)定性高、安全性好、生物利用度高的新型替拉曲考晶型。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)替拉曲考的一種晶型，其在理化性質(zhì)、制劑加工性能及生物利用度等方面具有獨特的優(yōu)勢，例如在熔點、溶解度、引濕性、提純作用性、黏附性、可壓性、流動性、體內(nèi)外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在優(yōu)勢，為替拉曲考的藥物開發(fā)提供了更好的選擇，具有非常重要的意義。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種式1化合物的晶型，

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4、其特征在于，所述的晶型為晶型c，其具有以下x-射線粉末衍射特征峰：7.52°±0.2°、9.33°±0.2°、15.17°±0.2°、21.32°±0.2°、21.96°±0.2°、22.87°±0.2°、24.01°±0.2°。

5、在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有以下x-射線粉末衍射特征峰：7.52°±0.2°、9.33°±0.2°、15.17°±0.2°、21.32°±0.2°、21.67°±0.2°、21.96°±0.2°、22.87°±0.2°、24.01°±0.2°、25.65°±0.2°、27.05°±0.2°、29.38°±0.2°、30.35°±0.2°、33.59°±0.2°。

6、在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有以下x-射線粉末衍射特征峰：7.52°±0.2°、9.33°±0.2°、15.17°±0.2°、15.83°±0.2°、18.82°±0.2°、19.19°±0.2°、21.32°±0.2°、21.67°±0.2°、21.96°±0.2°、22.24°±0.2°、22.87°±0.2°、23.37°±0.2°、24.01°±0.2°、25.65°±0.2°、27.05°±0.2°、27.58°±0.2°、27.96°±0.2°、28.43°±0.2°、28.81°±0.2°、29.38°±0.2°、30.35°±0.2°、30.70°±0.2°、33.59°±0.2°、36.29°±0.2°、36.86°±0.2°。

7、在另一優(yōu)選例中，所述的晶型的dsc圖譜在170℃～180℃有吸熱峰。

8、在另一優(yōu)選例中，所述的晶型tg圖譜在0～160℃無失重。

9、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

10、1)將式1化合物溶于溶劑中，將溶液在室溫靜置揮發(fā)，直至溶劑揮發(fā)完全即得到目標晶型c；較佳地，所述的步驟1中，所述的溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙二醇二甲醚、乙腈、氯仿，或其組合。

11、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述溶劑的摩爾體積比為1:2-4mol/ml。

12、在另一優(yōu)選例中，所述步驟1的反應(yīng)溫度為20～30℃。

13、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

14、2)將式1化合物在良溶劑形成的溶液滴加至不良溶劑中，析晶得到目標晶型c；較佳地，所述的步驟2中，所述的良溶劑選自下組：丙酮、乙酸乙酯、甲酸丁酯、乙二醇二甲醚、甲酸乙酯、甲醇、正丙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、4-甲基-2-戊酮、乙酸異丙酯、甲酸乙酯，或其組合，所述不良溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、水、甲苯，或其組合。

15、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述良溶劑的摩爾體積比為1:2-4mol/ml。

16、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述不良溶劑的摩爾體積比為1:20-40mol/ml。

17、在另一優(yōu)選例中，所述步驟2的反應(yīng)溫度為20～30℃。

18、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

19、3)對式1化合物在良溶劑中的溶液中滴加不良溶劑至有固體析出，過濾得到目標晶型c；較佳地，所述的方法3中，所述的良溶劑選自下組：正丙醇、甲酸乙酯、丙酮、甲酸丁酯、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯；所述不良溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、水、二氯甲烷，或其組合。

20、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述良溶劑的摩爾體積比為1:2-4mol/ml。

21、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述不良溶劑的摩爾體積比為1:4-8mol/ml。

22、在另一優(yōu)選例中，所述步驟3的反應(yīng)溫度為20～30℃。

23、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

24、4)將式1化合物加入不良溶劑，加熱至45-55℃，再滴加已預熱的良溶劑至溶液澄清，自然降至室溫，析晶過濾得到目標晶型c；較佳地，所述的方法4中，所述的良溶劑選自下組：乙醇、異丙醇，或其組合，所述不良溶劑為水。

25、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述不良溶劑的摩爾體積比為1:20-40mol/ml。

26、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述良溶劑的摩爾體積比為1:15-20mol/ml。

27、在另一優(yōu)選例中，所述步驟4的反應(yīng)溫度為40～60℃。

28、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

29、5)將式1化合物置于溶劑中懸浮，析晶，過濾得到目標晶型c；較佳地，所述的步驟5)中，所述的溶劑選自下組：異丙醇和正庚烷混合溶劑、4-甲基-2-戊酮和正庚烷混合溶劑、乙酸異丙酯和正庚烷混合溶劑、甲酸乙酯和正庚烷混合溶劑、氯仿和正庚烷混合溶劑、乙酸乙酯和環(huán)己烷混合溶劑、丙酮和環(huán)己烷混合溶劑、丙酮和水混合溶劑、乙腈和水混合溶劑、甲醇和水混合溶劑、乙二醇二甲醚和水混合溶劑、四氫呋喃和水混合溶劑、異丙醚、氯仿、正庚烷、環(huán)己烷、水、甲苯、二氯甲烷，或其組合。

30、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述溶劑的摩爾體積比為1:10-20mol/ml。

31、在另一優(yōu)選例中，所述步驟5的反應(yīng)溫度為20～30℃。

32、在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括步驟：

33、6)將式1化合物溶于良溶劑中，室溫置于不良溶劑氣氛中，析晶，過濾，干燥即得到目標晶型c。

34、在另一優(yōu)選例中，所述式1化合物與所述良溶劑的摩爾體積比為1:2-4mol/ml。

35、在另一優(yōu)選例中，所述步驟6的反應(yīng)溫度為20～30℃。

36、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：(i)如權(quán)利要求1所述的晶體，和(b)藥學上可接受的載體。

37、在本發(fā)明的另一方面，提供了一種如權(quán)利要求1所述的晶體的用途，其特征在于，用于制備甲狀腺激素抵抗綜合征、地中海貧血癥的藥物或藥物組合物。

38、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。