本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及g9a抑制劑在用于制備治療干眼病藥物中的應用。
背景技術：
1、干眼病（dry?eye?disease,?ded）是一種多因素的眼表疾病，其特征是淚膜失去穩(wěn)態(tài)，表現(xiàn)為淚液的質、量及流體動力學異常引起的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有淚液滲透壓升高以及眼表組織炎性反應、損傷、神經(jīng)異常，臨床出現(xiàn)眼部干澀、燒灼感、畏光、異物感、疼痛及視覺功能障礙等多種癥狀。目前，全球ded的患病率范圍為5-50%并仍在逐漸增加，亞洲地區(qū)的患病率約為20.1%，我國流行病學研究顯示ded患病率約21.0%~52.4%，已成為最常見的一種眼科疾病。輕癥的干眼不影響或輕度影響視力，晚期的重癥干眼則可出現(xiàn)角膜緣上皮細胞功能障礙，角膜變薄、潰瘍甚至穿孔，也可形成角膜瘢痕嚴重影響視力。作為常見病、多發(fā)病，ded的病理環(huán)節(jié)十分復雜，核心病理改變是氧化應激損傷導致的眼表炎癥激活與角結膜細胞凋亡等。同時，近期大量研究表明，自噬過程可作為ded發(fā)病機制的重點關注環(huán)節(jié)。在ded中，有限的自噬激活可能是保護性的，進一步上調自噬水平往往可以阻止ded的病理進展。
2、在容易引起ded的眾多高危因素中，后天環(huán)境因素至關重要，個體生活方式如睡眠障礙，長時間注視視頻終端、不良飲食習慣、吸煙等，外界環(huán)境狀態(tài)如高原缺氧、紫外線照射、低濕度地區(qū)、環(huán)境污染、空調暖氣等均可顯著增加ded發(fā)病。綜上，ded作為一種成因復雜、損傷形式多樣、對生活影響顯著、發(fā)病與外界環(huán)境影響密切相關的多發(fā)疾病，已成為患者的一大健康威脅。
3、機體在面對各種環(huán)境應激時，會發(fā)生可逆的遺傳信息變化，在不改變dna序列的情況下影響到各種功能表型，即表觀遺傳，是目前疾病機制的研究熱點。組蛋白修飾作為表觀遺傳的一種主要表現(xiàn)形式，是一種以共價方式進行的蛋白質翻譯后修飾，包括甲基化、磷酸化、乙酰化、乳酸化等，可影響基因的轉錄活性，在心血管疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病等疾病中發(fā)揮重要作用。其中，組蛋白h3上發(fā)生的修飾最多，發(fā)生在h3賴氨酸位點上的甲基化是基因表達調控中一種較為穩(wěn)定的標記，代表性的有h3第9位賴氨酸上的二甲基化（h3k9me2），可能在基因啟動子區(qū)通過限制轉錄因子和共激活因子的結合降低染色質可及性，與下游基因的轉錄抑制相關。因此，由環(huán)境應激引起的ded極有可能與基因啟動子區(qū)表觀遺傳性的h3k9me2結合相關。
4、g9a，即常染色質組蛋白n-甲基轉移酶2（euchromatic?histone?lysinemethyltransferase?2,?ehmt2），是催化形成h3k9me2的關鍵酶，被認為是一種表觀遺傳阻遏物，可抑制下游基因的轉錄，且在上皮細胞系中表達相對豐富。g9a與炎癥的聯(lián)系已被大量研究證實。在脂肪細胞與乳腺腫瘤中，g9a的缺失可誘導炎癥因子的表達；在神經(jīng)炎癥模型中，較高的炎癥水平也可引起g9a轉錄活性增加。缺氧狀況會誘導g9a的表達，在氧化應激條件下，g9a通過維持代謝穩(wěn)態(tài)和保障能量可用性來作為轉錄和代謝反應之間的關鍵調節(jié)樞紐，增加機體對應激的耐受性。此外，g9a也已被證明可影響細胞凋亡過程。在肝損傷模型及多種人類腫瘤中，抑制g9a可通過激活下游信號通路以上調凋亡水平。同時，g9a還與自噬之間存在緊密聯(lián)系。g9a可負性調節(jié)自噬的核心效應因子及其上游調節(jié)因子，間接影響自噬水平，即抑制g9a可上調自噬基因表達并增強自噬通量。在胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、骨髓瘤等多種癌癥疾病中，通過抑制劑或基因敲低方式調控g9a的表達來激活自噬已被證實是阻止疾病進展的可行方式。
5、作為慢性疾病，對ded的治療往往需要長期堅持，且見效緩慢，目前應用于ded的藥物多為對癥治療，如人工淚液、局部類固醇、環(huán)孢素a等，但幾乎都有各自的局限性或缺點。因此，如何在機制層面尋找一個關鍵靶點，為ded提供切實有效的治療方法，是目前仍待解決的重點問題。
技術實現(xiàn)思路
1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的不足，考慮到目前在干眼中尚未有與組蛋白甲基化修飾相關的研究報道，而g9a又可參與調控干眼中的核心病理環(huán)節(jié)，提供一種小分子抑制劑g9a抑制劑在用于治療干眼癥的新用途。
2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取的技術方案如下：
3、本發(fā)明提供了組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在用于制備治療干眼病藥物中的新用途。
4、具體地，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑為unc0642，其化學結構式如下：
5、。
6、具體地，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑與高滲人角膜上皮細胞自噬環(huán)節(jié)之間的關聯(lián)，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠激活人角膜上皮細胞中的自噬。
7、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在體外干眼模型中表達下調，且與自噬活性標志物lc3ii呈正相關，與p62呈負相關。組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑可促使保護性的自噬進一步激活。
8、具體地，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在緩解干眼病各病理環(huán)節(jié)中的應用。
9、所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低炎癥因子tnf-α、il-1β、il-6的表達水平，減少了炎癥對角膜環(huán)境的損傷。
10、具體地，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低活性氧水平，減少干眼病程中的氧化應激損傷。
11、具體地，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低干眼中晚期細胞凋亡比例，減少干眼病程中的細胞死亡。
12、具體地，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠恢復淚液分泌量與角膜損傷，改善干眼癥狀。
13、進一步地，所述的藥物中組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑為唯一活性成分。
14、進一步地，所述的藥物中包括組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑和其他用于治療或者緩解干眼病的活性成分。
15、進一步地，所述的藥物中還包括藥學上可接受的輔料。
16、有益效果：
17、（1）本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在干眼模型中的表達改變，并發(fā)現(xiàn)其與自噬有關，為干眼的治療提供了潛在分子靶點，具有良好的實際應用價值。
18、（2）本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑unc0642的新用途：可以降低體外干眼模型中的炎癥因子、活性氧、晚期凋亡細胞率的水平，進而挽救干眼的病理環(huán)節(jié)。在體內實驗中，組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在角膜中顯著改善了干眼癥狀，并具有抗炎功能。
1.組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑在用于制備治療干眼病藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑為unc0642，其化學結構式如下：
3.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠激活人角膜上皮細胞中的自噬。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低炎癥因子tnf-α、il-1β、il-6的表達水平。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低活性氧水平，減少干眼病程中的氧化應激損傷。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠降低干眼中晚期細胞凋亡比例，減少干眼病程中的細胞死亡。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述的組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑能夠恢復淚液分泌量與角膜損傷，改善干眼癥狀。
8.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的藥物中組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑為唯一活性成分。
9.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述的藥物中包括組蛋白甲基轉移酶g9a抑制劑和其他用于治療或者緩解干眼病的活性成分。
10.根據(jù)權利要求8或9所述的應用，其特征在于，所述的藥物中還包括藥學上可接受的輔料。