本發明公開的主題一般涉及用于治療神經退行性疾病和與突觸核蛋白病相關的疾病的方法和組合物，特別是用于治療神經退行性疾病的選擇的哌啶脲衍生的化合物，以及治療由可溶性環氧化物水解酶介導的病癥和疾病的方法。

背景技術：

1、環氧二十碳三烯酸(eets)是由花生四烯酸在炎癥和損傷過程中被細胞色素p450酶環氧化產生的，具有有效的抗炎特性。此外，最近的文獻表明，eets減少神經元和其他細胞中的內質網(er)和線粒體應激。通過減少炎癥和內質網/線粒體應激，eets促進神經元愈合和存活。eets水平受可溶性環氧化物水解酶(seh)的調節，seh是負責其降解和轉化為無活性或弱活性的二羥基二十碳三烯酸(dhets)的主要酶。因此，seh限制了eets的許多生物學作用。抑制seh可延長eets的半衰期，進而轉化為有益的治療效果。

2、seh抑制劑可用于治療神經性和炎性疼痛、神經變性疾病、與突觸核蛋白病相關的疾病、急性呼吸窘迫綜合征(ards)、類風濕性關節炎(ra)、炎性腸病(ibd)和克羅恩病[biomolecules(2020),10,703-724；proc.natl.acad.sciences.(2018),115,e5815–e5823,neurotherapeutics.(2020),17(3),900-916；proc.natl.acad.sciences.(2008),105(48),18901–18906；pharmacology&therapeutics?180(2017)62–76；nat.rev.drug.discov.(2009),8(10),794-805；cardiovasc.hematol.agentsmed.chem.(2012),sep,10(3),212-22；prostaglandinsandotherlipidmediators?140(2019)31–39,progressinneurobiology,(2019),172,23-39,inflamm.allergy?drug?targets(2012)apr,11(2),143-58；mol.pain(2011),4,7-78；drug?discov?today.2015nov；20(11):1382-90,biomolecules.2020may?1；10(5):703,prostaglandins?other?lipid?mediat.(2011),96,76-83,pharmacology?&?therapeutics?180(2017)62–76；pharmacol?ther.2017jun19,s0163-7258(17)30154-7]；biochimie?159(2019)59-65。seh抑制劑減少了炎癥基因的表達，并在炎性疾病(炎癥)中顯示出潛在的效用(inflamm.?allergy?drug?targets(2012)apr,11(2):143-58)。14,15-eet的效力約為嗎啡的35倍，并刺激大腦中的甲硫氨酸腦啡肽(met-enkaphline)，這表明其具有潛在的鎮痛效用(j?pharmacol?exp.?ther.(2008),aug,326(2),614-22)。

3、突觸核蛋白是一個主要在神經元中表達的高電荷小蛋白家族。突觸核蛋白。一種調節突觸小泡運輸的神經元蛋白，在大腦的不同區域大量表達。這些蛋白質中的一種，α-突觸核蛋白(α-syn)，似乎與許多神經退行性疾病有關。這些疾病包括帕金森病(pd)、路易體癡呆(dlb)、快速眼動睡眠行為障礙(rbd)、路易體變異型阿爾茨海默病(lbad)、退神經行性變伴腦鐵集聚(nbai-1)和單純自主神經功能衰竭(paf)，即統稱為α-突觸核蛋白病。此外，戈謝病(gd)是最常見的溶酶體貯積病，由葡糖腦苷脂酶(gba1)(seq?id?no:1)缺乏和隨后的毒性脂質底物積累引起，最近被認為是α-突觸核蛋白聚集疾病(突觸核蛋白病，包括pd和dlb)發展的最高遺傳風險因素。gba突變導致三種臨床表現。1型戈謝病(gd)發生于兒童和成人，主要影響非神經器官，而2型和3型戈謝病分別在兒童期和青春期發病，并表現出神經功能缺損。典型的帕金森綜合征是戈謝病(包括1型)的神經系統并發癥之一。戈謝病大腦的神經病理學包括帕金森病的典型特征，如皮質和腦干路易體。

4、所有的突觸核蛋白病都表現為神經元和神經膠質細胞中蛋白質、不溶性α-突觸核蛋白包涵體的異常纖維化和積聚，這表明在處理和清除α-突觸核蛋白的過程中存在共同的細胞病理。突觸核蛋白聚集和病理的機制尚不完全清楚，但神經元炎癥、線粒體功能障礙和內質網(er)應激等過程可能與病理有關。導致線粒體功能障礙和突觸核蛋白病的突變包括pink1(seq?id?no:2)，編碼pten誘導的絲氨酸/蘇氨酸激酶1。因此，改善線粒體功能和減少內質網應激和神經炎癥可能對與突觸核蛋白病相關的疾病產生積極影響。

5、幾項研究證實，eets和seh抑制具有神經保護特性。seh在腦中高度表達，腦中eets的產生和代謝跨越許多區域，并延伸到外周和中樞神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞[j?histochem?cytochem.2008jun；56(6):551-9,am?j?physiol?263:h519–25?1992,j?neurochem?61:150–9?1993prostaglandins?other?lipid?mediat.91:68–84?2010]。研究表明，eets或seh抑制-i)防止細胞因子和氧化劑介導的神經元細胞損傷；ii)防止內質網(er)應激，內質網應激是多巴胺能神經元損失的關鍵因素；iii)增加星形膠質細胞釋放血管內皮生長因子和氧糖剝奪后神經元恢復；和iv)促進軸突生長[am?j?physiol?heart?circ?physiol?296:h1352-63,2009,expert?rev?mol?med?13:7-12?2011,expert?rev?mol?med?13:7-12,1998,expert?rev?mol?med?13:7-12,2014,neuropathol?appl?neurobiol.42:607-620,2016,proc?natl?acad?sci?usa.112:9082–9087?2015,j?neurosci?27:4642-9?2007,j?neurochem.117:632-422011andneuroscience?223:68-76?2012]。在多種帕金森病動物模型中，seh缺乏可減輕多巴胺能神經元細胞的損失[mol?neurobiol.52(1):187-95?2015]。在多種動物模型中，抑制seh可減輕疾病癥狀并促進神經元愈合，包括糖尿病性神經病理性疼痛[proc?natl?acad?sci?usa.2008dec?2；105(48):18901-6,eur?j?pharmacol.2013jan?30；700(1-3):93-101,j?pain.2014sep；15(9):907-14,proc?natl?acad?sci?usa.2015jul?21；112(29):9082-7,behav?brain?res.2017may30；326:69-76]。認知障礙受試者的皮層腦組織中seh水平升高，seh抑制可防止h2o2誘導的tau蛋白過度磷酸化，這是阿爾茨海默病發病機制中的關鍵因素[prostaglandins?other?lipid?mediat.2014oct；113-115:30-7,j?huazhong?univ?sci?technolog?med?sci.2016dec；36(6):785-790]。seh抑制在缺血性和糖尿病性卒中的嚙齒動物模型中具有保護作用[future?neurol.2009mar?1；4(2):179-199,am?jpathol.2009jun；174(6):2086-95,plos?one.2014may13；9(5):e97529,am?j?physiol?heart?circ?physiol.2013dec?1；305(11):h1605-13]。

6、幾項研究證實，seh抑制可以在治療多種神經退行性疾病中提供治療效用，如阿爾茨海默病[sci?transl?med.2020dec?9；12(573):eabb1206,journal?of?neuroscience,2020(42):8188–8203,journal?of?neuroinflammation?16,article?267(2019)neurotherapeutics?volume?17,1825–1835(2020)]，抑郁癥和相關疾病，精神分裂癥，中風，蛛網膜下腔出血，創傷性腦損傷和多系統萎縮(msa)[progress?in?neurobiology?172(2019)23–39,j?affect?disord.2020june?01；270:131–134,proc?natl?acad?sci?u?sa.2016mar?29；113(13):e1944-52,j?cereb?blood?flow?metab,35(2)(2015),pp.267-276,j?neurosurg,121(6)(2014),1359-1366,neurocritical?care?volume?22,306–319(2015),brain?hemorrhages?may?2022,neurocrit?care(2021),j?atherosclerthromb.2017dec?1；24(12):1258–1266]。

7、因此，本發明的目的是提供用于治療神經退行性疾病和與突觸核蛋白病相關的疾病的方法和組合物，所述疾病包括但不限于路易體癡呆(dlb)、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、多系統萎縮(msa)和戈謝病(gd)。提供了選擇的哌啶脲衍生的化合物用于治療路易體癡呆和戈謝病，以及治療由神經退行性變和突觸核蛋白病介導的病癥和疾病的方法。

8、本發明中任何文獻的引用或標識不是承認這樣的文獻可作為本發明的現有技術。

技術實現思路

1、根據本
技術實現要素：
，上述目的通過在一個實施例中提供治療神經退行性疾病或與突觸核蛋白病相關的疾病(不包括帕金森氏癥)的方法來實現。所述方法可包括向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物，其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：

2、

3、其中r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

4、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

5、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

6、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

7、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

8、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

9、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

10、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh或r1不是氫；以及

11、y3可以選自h或me；

12、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

13、在另一個實施例中，提供了一種治療神經退行性疾病或與突觸核蛋白病相關的疾病(不包括帕金森氏癥)的方法。該方法可包括向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物，其立體異構體或其藥學上可接受的鹽

14、

15、其中，

16、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

17、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

18、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

19、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

20、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

21、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

22、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當p＝0時，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

23、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

24、y3可以選自h或me；

25、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

26、此外，y3可以是h，并且所述化合物是根據式ii的化合物：

27、

28、其中，

29、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

30、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

31、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

32、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

33、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

34、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

35、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

36、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh或r1不是氫；其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

37、進一步地，y3是h且化合物是根據式ii的化合物：

38、

39、其中

40、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

41、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

42、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

43、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

44、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

45、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

46、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當p＝0時，y1-y2不是ch-ch2或cho，且r1不是芳基；

47、y1-y2可以選自由ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自由o或nh，r1不是氫或烷基，

48、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

49、更進一步，其中y3是h，y1-y2是c＝ch，并且所述化合物是根據式iii的化合物，

50、

51、其中

52、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2或cor3取代；

53、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

54、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

55、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、so2nhr2、cor3組成的組；

56、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

57、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；以及

58、x可選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2，

59、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

60、如聲明1所述的方法，其中y3是h，y1-y2是ch-ch2，并且所述化合物是根據式iv的化合物，

61、

62、其中

63、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2、cor3取代；

64、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

65、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

66、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

67、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

68、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組。芳基或雜芳基可任選被基團或取代基如烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基取代一次或多次；以及

69、x可以選自o、(ch2)p、nh；其中p選自0-2，

70、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

71、此外，y3可以是h，y1-y2是ch-ch2，并且該化合物是根據式iv的化合物

72、

73、其中

74、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2r5、so2nhr2、cor3取代；

75、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

76、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

77、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5、cor3組成的組；

78、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

79、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組。芳基或雜芳基可任選被基團或取代基如烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基取代一次或多次；以及

80、x可以選自o、(ch2)p、nh；其中p選自0-2，但是當p＝0時，r1不是芳基，

81、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

82、更進一步地，式1的化合物可以是一種或多種以下化合物

83、

84、

85、

86、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

87、此外，式1的化合物可以是下列化合物之一：

88、

89、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

90、再進一步，式1化合物可以是一種或多種以下化合物，：

91、

92、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

93、同樣，該化合物可在<10μm的濃度(ic50)下抑制可溶性環氧化物水解酶。

94、此外，所述化合物可以在<100nm的濃度(ic50)抑制可溶性環氧化物水解酶。

95、此外，化合物可以在<100nm的濃度(ic50)下可抑制可溶性環氧化物水解酶，并且相對脂肪酸酰胺水解酶(ic50,(faah(seq?id?no:3))的抑制具有至少10倍的選擇性。

96、此外，該化合物可以在<100nm的濃度(ic50)下抑制可溶性環氧化物水解酶。并以在>1000nm的濃度(ic50)下抑制脂肪酸酰胺水解酶(faah(seq?id?no:3))。

97、此外，疾病可以選自戈謝病、路易體癡呆和阿爾茨海默病。

98、此外，化合物可以以約1mg/天至約1,000mg/天的劑量給藥。

99、再一次，化合物可以以約5mg/天至約500mg/天的劑量給藥。

100、此外，所述化合物可用于治療神經元損失、神經炎癥、α-突觸核蛋白聚集和/或路易體形成中的一種或多種。

101、此外，可以施用該化合物以治療運動活動受損和其他運動和非運動相關的癥狀。

102、此外，該化合物可用于治療認知功能障礙或癡呆。

103、此外，本發明可以提供治療伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關的家族性帕金森病的方法，所述方法包括：

104、向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物：

105、

106、其中，

107、其中r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

108、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

109、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

110、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

111、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

112、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

113、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

114、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh或r1不是氫；以及

115、y3可以選自h或me，

116、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

117、此外，本發明可以提供治療伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關的家族性帕金森病的方法，所述方法包括：

118、向受試者施用治療有效量的至少一種式i化合物：

119、

120、其中

121、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

122、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

123、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

124、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

125、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

126、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

127、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當p＝0時，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

128、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

129、y3可以選自h或me，

130、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

131、再進一步，本發明可以提供治療戈謝病、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關的家族性帕金森病的方法，該方法包括給予受試者治療有效量的可溶性環氧化物水解酶抑制劑。

132、式i化合物：

133、

134、其中

135、r1可選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，并且其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

136、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

137、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

138、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

139、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

140、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

141、x可以選自o、(ch2)p、nh，且p為0-2；

142、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh或r1不是氫；以及

143、y3可以選自h或me；

144、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

145、本發明還可以提供用于治療神經退行性疾病或與突觸核蛋白病相關的疾病而不是用于治療帕金森病的方法。

146、式i化合物：

147、

148、其中

149、r1可以選自由烷基、氫、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基組成的組，其中當r1為芳基、雜芳基或雜環烷基時，r1未被取代或被烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基、胺、so2nhr2或cor3取代；

150、r2可以選自由氫、烷基、鹵代烷基或環烷基組成的組；

151、r3可以選自由烷基、環烷基、羥基、胺、烷基胺或烷氧基組成的組；

152、r4可以選自由氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、胺、烷氧基、so2r5或cor3組成的組；

153、r5可以選自由烷基、鹵代烷基、環烷基、芳基或胺組成的組；

154、r6可以選自由烷基、環烷基、芳基或雜芳基組成的組；

155、x可選自o、(ch2)p、nh且p為0-2，但是當p＝0時，y1-y2不是ch-ch2或ch-o，且r1不是芳基；

156、y1-y2可以選自ch-ch2、ch-o或c＝ch，但是當y1-y2是ch-o時，x選自o或nh，r1不是氫或烷基；以及

157、y3可以選自h或me，

158、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。

159、更進一步地，可以提供用于治療神經退行性疾病或與突觸核蛋白病相關的疾病但不用于治療帕金森氏癥的方法。

160、此外，本發明可以提供一種可溶性環氧化物水解酶抑制劑，用于治療戈謝病、伴有癡呆的帕金森病(pdd)、與pink-1(seq?id?no:2)突變相關的家族性帕金森病或與葡糖腦苷脂酶(gba)基因中的突變相關的家族性帕金森病。

161、基于以下對示例性實施例的詳細描述，示例性實施例的這些和其他方面、目的、特征和優點對于本領域的普通技術人員來說將變得顯而易見。