本發明涉及新型pnu蒽環類衍生物，包含至少一種pnu蒽環類衍生物的組合物，以及使用pnu蒽環類衍生物治療或預防患者細胞增殖性疾病的方法。
背景技術：
1、全球癌癥負擔一直在持續上升，并且考慮到人口老齡化和現代生活方式，預計未來幾十年仍將持續增長。美國癌癥協會估計，2022年僅在美國就會診斷出190萬例新癌癥病例，并記錄609,360例癌癥死亡病例。現存的近200種癌癥都具有不受控制的生長和擴散的基本特征，這是由于細胞逐漸獲得無限增殖和逃避調節機制的能力。
2、利用癌細胞快速復制這一選擇性特征，許多抗腫瘤藥物，例如烷化劑、抗代謝物、嵌入劑、聚合酶抑制劑和絕大多數可用的治療藥物，策略性地破壞核機制來殺死腫瘤，但也會損害具有固有高細胞更新率的健康組織。盡管細胞毒性藥物存在一些弱點，但它們的發現仍然是抗癌治療的一個里程碑。許多古老但有效的藥物仍然具有臨床意義，并且它們沒有被現代靶向療法所取代，而是仍在使用，尤其是在聯合療法中。
3、蒽環類藥物是從鏈霉菌屬(streptomyces)細菌中提取的一類用于癌癥化療的藥物，是迄今為止最有效的抗癌治療方法之一，與任何其他類別的化療藥物相比，它對更多類型的癌癥具有療效。臨床上最重要的蒽環類藥物是多柔比星(阿霉素)、柔紅霉素(道諾霉素)、表柔比星和伊達比星。這些化合物用于治療多種癌癥，包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、子宮癌、卵巢癌、膀胱癌和肺癌。
4、蒽環類藥物主要通過插入dna并干擾dna代謝和rna產生而發揮作用。細胞毒性主要是由于拓撲異構酶ii在酶誘導dna斷裂后受到抑制，從而阻止斷裂重新連接和導致細胞死亡。蒽環類藥物的基本結構是四環分子，其中蒽醌骨架通過糖苷鍵與糖部分相連。當被細胞吸收時，四環結構插入dna堿基對之間，而糖位于小溝內并與相鄰的堿基對相互作用。
5、然而，蒽環類藥物的用途因其毒性而受到限制，其主要不良反應是心臟毒性、嚴重中性粒細胞減少癥和嘔吐。由于這種毒性，只有少數蒽環類藥物或相關的dna嵌入劑可供臨床使用。
6、因此，本領域仍然需要能夠潛在地治療癌癥的蒽環類化合物。目前公開的pnu蒽環類衍生物有助于滿足這一需求。
技術實現思路
1、在一個方面，提供式(i)化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中：
4、r1為h或c1-6烷基；
5、r2選自c1-c6羥烷基、5至11元橋連雙環雜環烷基、5至11元稠合雙環雜環烷基、c1-c6氨基烷基、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(c1-c6氨基烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nhc(o)nhnh2、-(c1-c6亞烷基)-nr3、-(c1-c6亞烷基)-n(r3)-(c1-c6亞烷基)-n(r3)-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)、-(c1-c6鹵代亞烷基)-nr3、-(c1-c6亞烷基)n-(3至7元單環雜環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(3至7元單環雜環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(c3-c7單環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)n-(c5-c11稠合雙環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)n-(c5-c11橋連雙環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)n-(c3-c7單環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)n-(c6-c10芳基)、-(c1-c6亞烷基)n-(5或6元單環雜芳基)和5-11元螺環雜環烷基，其中所述3至7元單環雜環烷基、所述5至10元稠合雙環雜環烷基、所述5至10元橋連雙環雜環烷基、所述c3-c7單環環烷基、所述c6-c10芳基、所述5或6元單環雜芳基、所述c5-c11雙環環烷基和所述5-11元螺環雜環烷基可以各自任選地且獨立地被一個或多個ra基團取代，并且其中所述3至7元單環雜環烷基可以具有一個或多個被氧代基團取代的環碳原子；
6、或者，r1和r2與其各自所連接的共同氮原子一起接合以形成：(i)3至7元單環雜環烷基，(ii)5至11元橋連雙環雜環烷基，(iii)5至11元稠合雙環雜環烷基，或(iv)5至11元螺環雜環烷基，其中所述3至7元單環雜環烷基、所述5至11元雙環雜環烷基、所述5至11元稠合雜環烷基和所述5至11元螺環雜環烷基可以各自任選地且獨立地被一個或多個rb基團取代；
7、r3每次出現時獨立地為h或c1-6烷基；
8、ra每次出現時獨立地選自c1-6烷基、鹵素、-cn、-or3、-(c1-c6亞烷基)n-n(r3)2、c1-c6氨基烷基、-(c1-c6亞烷基)-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)、-o-(c1-6烷基)、-nhc(o)ch2oh和-(c1-c6亞烷基)-(3至7元單環雜環烷基)，其中3至7元單環雜環烷基可以任選地且獨立地被一個或多個rc基團取代；
9、rb每次出現時獨立地選自c1-6烷基、鹵素、-cn、-or3、-n(r3)2、c1-c6氨基烷基、-(c1-c6亞烷基)-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)、-o-(c1-6烷基)、-nhc(o)ch2oh和-(c1-c6亞烷基)-(3至7元單環雜環烷基)，其中3至7元單環雜環烷基可以任選地且獨立地被一個或多個rc基團取代；
10、rc每次出現時獨立地選自c1-6烷基、鹵素、-cn、-or3、-n(r3)2、c1-c6氨基烷基、-o-(c1-6烷基)、-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)、c1-6烷基、鹵素、-cn、-or3、-n(r3)2、-o-(c1-6烷基)和-nhc(o)ch2oh；和n每次出現時獨立地為0或1。
11、式(i)化合物(本文也稱為“蒽環類衍生物”)及其藥學上可接受的鹽可用于治療或預防患者的細胞增殖性疾病。不受任何特定理論的束縛，一般認為蒽環類衍生物可作為拓撲異構酶的抑制劑。
12、因此，本文提供了治療或預防患者的細胞增殖性疾病的方法，其包括向患者施用有效量的至少一種蒽環類衍生物。
13、進一步的細節將在下面的具體實施方式中闡述。
14、盡管任何與本文所述類似的方法和材料均可用于蒽環類衍生物的實踐或測試，但現在僅描述示例性的方法和材料。其它實施方案、方面和特征將在隨后的描述、實施例和所附權利要求中進一步描述或從這些是顯而易見的。
1.一種具有結構式(i)的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有結構式(ia)：
3.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有結構式(ib)：
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1為h。
5.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2選自c3-c7單環環烷基、c5-c11稠合雙環環烷基、c5-c11橋連雙環環烷基、c6-c10芳基、3至7元單環雜環烷基、5至11元橋連雙環雜環烷基、5至11元稠合雙環雜環烷基、5-11元螺環雜環烷基和5或6元單環雜芳基，其中所述c3-c7單環環烷基、所述c5-c11稠合雙環環烷基、所述c5-c11橋連雙環環烷基、所述c6-c10芳基、所述3至7元單環雜環烷基、所述5至10元稠合雙環雜環烷基、所述5至10元橋連雙環雜環烷基、所述5-11元螺環雜環烷基和所述5或6元雜芳基可以各自任選地且獨立地被一個或多個ra基團取代。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中r2選自：
7.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2選自c1-c6羥烷基、c1-c6氨基烷基、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(c1-c6氨基烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nhc(o)nhnh2、-(c1-c6亞烷基)-n(r3)-(c1-c6亞烷基)-n(r3)-nhc(o)-(c1-c6氨基烷基)和-(c1-c6鹵代亞烷基)-nr3。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中r2選自-ch2ch2nhc(o)ch2nh2、-ch2ch2nhc(o)nhnh2、-ch2ch2nhc(o)ch(ch3)nh2、-(ch2)3nh(ch2)3nhc(o)ch2nh2、-ch2ch2n(ch3)c(o)c(ch3)(nh2)ch(ch3)2、-ch2ch2nhch3、-(ch2)4nh2、-ch2c(ch3)2ch2nh2、-(ch2)3n(ch3)ch2ch2ch2nh2、-ch2c(ch3)2nh2、-(ch2)3nh2、-ch2ch(nh2)cf3、-ch2ch(nh2)chf2、-ch2ch2ch(nh2)cf3、-ch2ch2ch(nh2)chf2、-(ch2)3nhch3、-ch2ch2oh和-ch2nh2。
9.根據權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r2選自-(c1-c6亞烷基)-(3至7元單環雜環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(3至7元單環雜環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-nr3c(o)-(c3-c7單環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-(c3-c7單環環烷基)、-(c1-c6亞烷基)-(c6-c10芳基)、-(c1-c6亞烷基)-(c5-c11稠合雙環環烷基)和-(c1-c6亞烷基)-(5或6元單環雜芳基)，其中任意所述3至7元單環雜環烷基、任意所述c3-c7單環環烷基、所述c6-c10芳基、所述c5-c11稠合雙環環烷基和所述5或6元單環雜芳基可以各自任選地且獨立地被一個或多個ra基團取代。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中r2選自：
11.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1和r2與其各自連接的共同氮原子一起接合以形成3至7元單環雜環烷基、5至11元橋連雙環雜環烷基或5至11元稠合雙環雜環烷基，其中所述3至7元單環雜環烷基、所述5至11元橋連雙環雜環烷基和所述5至11元稠合雙環雜環烷基可以各自任選地且獨立地被一個或多個rb基團取代。
12.根據權利要求11所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1和r2與其各自連接的共同氮原子一起接合以形成選自以下的基團：
13.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
14.根據權利要求13所述的化合物，其中r2選自：
15.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其為：
16.一種藥物組合物，其包含有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其還包含一種或多種另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌劑。
18.一種治療有需要的患者的癌癥的方法，其包括向所述患者施用有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.根據權利要求18所述的方法，其還包括施用一種或多種另外的治療劑，其中所述另外的治療劑選自抗癌劑。
20.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中所述另外的治療劑包括帕博利珠單抗。
21.根據權利要求19所述的方法，其中所述另外的治療劑包括帕博利珠單抗。
22.根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或者根據權利要求16所述的藥物組合物在制備用于治療或預防癌癥或腫瘤的藥物中的用途。