本發明屬于經皮給藥的微針貼片制劑領域，具體涉及一種可裝載難溶于水抗生素的微針及其制備方法及其應用。
背景技術：
1、抗生素經皮給藥是抗生素治療的新途徑，特別適用于皮膚和軟組織感染（ssti）。相比口服和注射，抗生素經皮給藥繞過了肝臟首過效應，避免了胃腸道對藥物的破壞。通過減少血藥濃度波動、降低毒副反應，且用藥方便，患者順應性高。
2、皮膚作為人體最大的器官，其角質層是經皮給藥的主要屏障。微針是一種長度在150-2000μm的針狀陣列集合，能夠直接穿透角質層，將抗生素有效輸送至皮下，同時不損傷真皮層、不刺激神經末梢，實現無痛或微痛給藥，減少患者痛苦。根據藥物釋放機制，微針分為實心微針、中空微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針。其中，可溶性微針安全性較高，載藥量大，能夠穿透角質層實現精準遞送，極大提高透皮效率。然而，由于可溶性微針基質多為水溶性聚合物，現有制備方法所得微針難以載難溶于水的抗生素。
技術實現思路
1、為解決上述技術問題，本發明制備了一種新型可溶性微針及其制備方法，使難溶于水的抗生素被密封在微針基材的腔體中，保證藥物活性，并能精準、高效透皮，實現對ssti的有效治療。
2、第一方面，本發明的技術方案提供了一種負載了難溶于水的抗生素的水凝膠微針，其為可以刺入皮膚并釋放出抗生素的水凝膠微針貼片，水凝膠微針通過gelma預聚物加入微針模具中形成。
3、根據本發明具體實施方式的載難溶性抗生素的微針的制備方法，包括以下步驟：
4、（1）將抗生素溶液加入牛血清白蛋白溶液中，超聲混勻；
5、（2）將步驟（1）得到的混合液進行旋轉蒸發，去除溶劑，得到牛血清白蛋白/抗生素包裹物；
6、（3）將步驟（2）得到的包裹物溶入水中，離心，旋轉蒸發，得到牛血清白蛋白/抗生素納米顆粒；
7、（4）將步驟（3）得到的牛血清白蛋白/抗生素納米顆粒，光引發劑加入甲基丙烯酰化明膠溶液中，超聲混勻，得到預聚物溶液；
8、（5）將步驟（4）得到的預聚物溶液加入微針模具中，制備微針；
9、（6）將步驟（5）所得微針在紫外光下進行照射，得到載難溶性抗生素的微針。
10、難溶性抗生素包括：
11、青霉素類：如青霉素?g，其在水中的溶解度較低，通常需要制成鈉鹽或鉀鹽來增加其水溶性，以便臨床應用。
12、頭孢菌素類：部分頭孢菌素的溶解性相對較差，例如頭孢唑林，在水中的溶解程度有限。
13、大環內酯類：紅霉素是典型的難溶性抗生素，在水中溶解度小，一般會制成腸溶片或酯化物等劑型，以改善其吸收和應用。阿奇霉素也存在類似情況，其在水中的溶解性不好，常采用顆粒劑、膠囊劑等劑型。
14、四環素類：四環素在水中的溶解度不高，多西環素也有一定的難溶性，這些藥物通常會通過制成鹽酸鹽等方式來提高其在體內的吸收和利用度。
15、氨基糖苷類：慶大霉素、妥布霉素等氨基糖苷類抗生素。
16、其中，equisetin(尹奎色亭)是來源于深海真菌（fusarium?sp.?152）產生的次級代謝物，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）具有抑菌效果。
17、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（1）中，抗生素與牛血清白蛋白的質量比為1：5～20；和/或，
18、將抗生素加入有機溶劑中，得到抗生素溶液，甲醇與氯仿按照體積比為1：1混合，得到有機溶劑；和/或，
19、將牛血清白蛋白溶液水中，得到牛血清白蛋白溶液。
20、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（2）中，在55-65?℃、400-600rpm條件下進行旋轉蒸發。
21、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（4）中，預聚物溶液中，甲基丙烯酰化明膠的濃度為150-250?mg/ml；和/或，
22、光引發劑的濃度為0.5-1mg/ml；和/或，
23、牛血清白蛋白/抗生素納米顆粒的濃度為30-40mg/ml。
24、本發明以甲基丙烯酰化明膠（gelma）為微針的基材，甲基丙烯酰化明膠是由濃度為95%的明膠分子和甲基丙烯酸酐反應后生成的，明膠分子上的賴氨酸殘基上的氨基與甲基丙烯酸酐發生接枝反應，接枝率為95%。
25、優選的，步驟（4）中，光引發劑為苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸鋰。
26、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（5）中，預聚物溶液分兩次加入微針模具中，每次加入的預聚物溶液的體積相等，每次加入聚物溶液后，干燥0.5-2小時。
27、優選的，通過兩次分別向pdms模具中加樣，單次加樣為0.5?ml，在每次加樣后都置于鼓風干燥箱中濃縮1小時，確保了微針基材的均勻性和強度，從而獲得了具有良好機械性能的微針。
28、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（5）中，預聚物溶液加入模具后在37℃、3500rpm條件下離心，然后干燥處理。
29、根據本發明具體實施方式的微針的制備方法，步驟（6）中，將微針置于1w、405nm紫外光充分照射，然后避光干燥。
30、gelma?分子中含有甲基丙烯酰基，其碳碳雙鍵在光引發產生的自由基的作用下被激活，發生鏈式聚合反應，不同?gelma?分子上的雙鍵通過聚合反應相互連接，形成三維網狀結構，從而使材料固化，得到水凝膠微針。載藥微針的單根微針能承受至少0.1?n的力而不變形。
31、本發明還提供由上述制備方法制備得到的載難溶性抗生素的微針。
32、進一步地，利用pdms微針模具制備負載微針，通過離心法去除溶液中殘留的空氣，離心速率為3500?rpm；所得微針結構為針高750?μm，底面邊長350?μm?×?350?μm，針間距720?μm的正四棱錐結構，微針數量為15根?×?15根。整體尺寸為14.5?mm?×?14.5?mm。
33、本發明的有益效果：
34、本發明的微針包括以甲基丙烯酰化明膠（gelma）為基材，難溶性抗生素被牛血清白蛋白包裹并均勻分布在微針中，通過制備gelma溶液、制備bsa包裹的抗生素納米顆粒、混合溶液、微針模具成型、交聯固化以及脫模干燥等步驟獲得微針。
35、本發明微針的釋放行為為在前1.5小時內達到43.6%，隨后釋放率逐漸減慢，在11小時時達到69%。之后，藥物釋放趨于平穩，到71?h時，藥物累積釋放率為77.4%。
1.載難溶性抗生素的微針的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，抗生素與牛血清白蛋白的質量比為1：5～20；和/或，
3.?根據權利要求1所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，在55-65?℃、400-600?rpm條件下進行旋轉蒸發。
4.?根據權利要求1所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，預聚物溶液中，甲基丙烯酰化明膠的濃度為150-250?mg/ml；和/或，
5.根據權利要求1所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，光引發劑為苯基（2,4,6-三甲基苯甲酰基）磷酸鋰。
6.根據權利要求1所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（5）中，預聚物溶液分兩次加入微針模具中，每次加入的預聚物溶液的體積相等，每次加入聚物溶液后，干燥0.5-2小時。
7.根據權利要求1或6所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（5）中，預聚物溶液加入模具后在37℃、3500rpm條件下離心，然后干燥處理。
8.據權利要求1或6所述的微針的制備方法，其特征在于，步驟（6）中，將微針置于1w、405nm紫外光充分照射，然后避光干燥。
9.根據權利要求1-8任一項所述的制備方法制備得到的載難溶性抗生素的微針。