本發明涉及有機化學，進一步地說，是涉及芐位碳氫鍵的電羧化反應制備芐位羧酸的方法及制備的芐位羧酸和應用。

背景技術：

1、二氧化碳作為一種理想的c1原料，其在轉化為高價值羧酸方面的潛力備受關注。隨著電合成技術的復興，利用無痕電子實現高效的二氧化碳利用率，為生產高附加值羧酸提供了廣闊的前景。其中，芐基羧酸因其廣泛存在于多種藥物和生物活性分子中，引起了研究者的極大興趣。近年來，電化學芐基羧酸合成的研究主要集中在(偽)鹵化物的羧化反應上。然而，低原子經濟性嚴重限制了其進一步的應用。直接電化學芐基c-h羧化反應提供了一種高度原子經濟性、高效且經濟的合成途徑，盡管芐基c-h鍵和二氧化碳的固有惰性帶來的挑戰仍需迫切解決。早期的研究主要依賴于強堿促進的脫質子化反應，隨后通過二氧化碳的親核攻擊實現羧化。近年來，芐基c-h鍵的光羧基化反應為通過光氧化還原催化體系合成芐基羧酸提供了更多可能性，該體系可在不同光催化劑、過渡金屬或氫原子轉移試劑的存在下進行。

2、然而，針對一級、二級和三級c-h鍵與二氧化碳羧化的通用方法仍然不夠成熟，亟待進一步探索和發展。

技術實現思路

1、為解決現有技術中出現的問題，本發明提出了芐位碳氫鍵的電羧化反應制備芐位羧酸的方法及制備的芐位羧酸和應用。本發明采用電化學合成方法可以實現含有一級、二級和三級c-h鍵的反應底物與二氧化碳進行羧化反應。且該電化學合成方法，具有反應條件溫和，清潔綠色，反應操作簡單的特點。

2、本發明的第一個方面是提供一種對芐位碳氫鍵進行電羧化反應的方法，包括以下步驟：在co2氣氛中，將含有芐位碳氫鍵的底物、支持電解質和可選的添加劑在溶劑中混合后，在通電條件下發生電羧化反應后，任選的對電羧化反應后制得芐位羧酸化合物進行甲基化反應。

3、作為一種優選的實施方式，所述含有芐位碳氫鍵的底物具有以下結構通式：

4、

5、式1中，選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基；

6、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、酯基、苯氧基；r2、r3各自獨立地選自氫、烷基、取代或未取代的芳基、烷基苯基；

7、式2中，選自多環芳香烴基、苯并環烯基。

8、作為一種優選的實施方式，式1中，為時；所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子；

9、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、酯基；r2、r3各自獨立地選自氫、c1-c10的烷基、取代或未取代的苯基、c7-c12的烷基苯基；和/或，

10、式2中，為n為1-5的整數；

11、優選地，

12、所述式1、式2選自以下化合物中的至少一種：

13、

14、作為一種優選的實施方式，式1中，為時；所述r1選自氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵原子、酯基；r2、r3各自獨立地選自c1-c10的烷基、苯基；

15、優選地，r2、r3各自獨立地選自c1-c5的烷基、苯基；

16、進一步優選地，所述所述式1選自以下化合物中的至少一種：

17、

18、作為一種優選的實施方式，式1中，為時；

19、所述r1選自氫、烷基、苯氧基、烷氧基、鹵代烷基、氰基、鹵原子、酯基；r2、r3各自獨立地選自氫、c1-c10的烷基；

20、優選地，

21、所述所述式1選自以下化合物中的至少一種：

22、

23、

24、作為一種優選的實施方式，所述支持電解質選自烷基鹽中的至少一種；優選地，所述烷基鹽選自四烷基銨鹽中的至少一種；更優選地，所述四烷基銨鹽選自四丁基六氟磷酸銨、四丁基溴化銨、四丁基高氯酸銨、四丁基四氟硼酸胺中的至少一種；和/或，

25、所述支持電解質與含有芐位碳氫鍵的底物的摩爾比為(0.5-2):1；和/或；

26、當包括添加劑，所述添加劑選自nai、nabr、cobr2、nh4i或nbu4ni中的至少一種；和/或，添加劑與含有芐位碳氫鍵的底物的摩爾比為(0.05-1):1；和/或；

27、所述溶劑選自鹵代烴類溶劑中的至少一種；和/或，

28、含有芐位碳氫鍵的底物在溶劑中的濃度為0.05-0.4mol/l；

29、優選地，含有芐位碳氫鍵的底物在溶劑中的濃度為0.1-0.3mol/l；和/或，

30、所述有機溶劑選自二氯乙烷、二氯甲烷中的至少一種。

31、作為一種優選的實施方式，所述反應時，通入恒定電流，優選地，

32、所述恒定電流為5-80ma；和/或，

33、反應時間為3-40h；和/或，

34、反應溫度為0-50℃；和/或，

35、更優選地，

36、所述恒定電流為10-20ma；和/或，

37、反應時間為8-12h；和/或，

38、反應溫度為18-25℃；和/或，

39、所述反應時，采用的電極中，陰極材料選自石墨氈、鉑片或鎳片；陽極材料選自石墨氈、鉑片或鎳片；和/或，

40、所述后處理包括酸化處理，優選地，酸化處理時，采用的酸的濃度為1-2mol/l；采用的酸為鹽酸。

41、所述后處理還包括直接萃取濃縮得粗產物；對所得粗產物進行純化的步驟；或者所述后處理包括直接萃取濃縮得粗產物；對所得粗產物進行甲基化反應，制備成羧酸甲酯后再進行純化等步驟。

42、本發明的第二個方面是提供本發明的第一個方面所述的方法制備的芐位羧酸化合物；優選地，

43、所述芐位羧酸化合物具有以下結構通式：

44、

45、式3中，選自芳基或雜芳基；-coox為-cooh或-coor4，r4優選為烷基；

46、所述r1選自氫、烷基、氰基、鹵原子、烷氧基、鹵代烷基、酯基、苯氧基；r2、r3各自獨立地選自氫、烷基、取代或未取代的芳基、烷基苯基；

47、式4中，選自多環芳香烴基、苯并環烯基。

48、作為一種優選的實施方式，所述芐位羧酸化合物選自以下化合物中的至少一種：

49、

50、

51、本發明的第三個方面是提供一種如本發明的第一個方面所述的方法在構建含芐位羧酸的分子中的應用；優選在構建含芐位羧酸的藥物分子中的應用。

52、進一步優選地，所述含芐位羧酸的藥物分子選自以下化合物中的至少一種：

53、

54、本發明反應機理如下：

55、

56、dce容易獲得一個電子形成氯陰離子，隨后在陽極被氧化。氯自由基與含有芐位碳氫鍵的底物i之間的氫原子轉移過程生成芐基碳自由基ii和hcl。ii通過氧化形成iii，并與氯陰離子偶聯生成芐基氯。原位生成的iv隨后失去一個氯離子并獲得一個電子，生成v。最終產物在co2的親核攻擊后獲得。此外，由nai電離產生的碘陰離子也可以在陽極發生氧化。

57、在本發明中有些羧酸不太容易分離純化，將生成的羧酸進一步轉化成了甲酯進行純化。

58、本發明有以下優點：

59、1、本發明通過將底物、電解質、支持電極加入容器中，支持電解質增強溶劑導電性，室溫條件下在兩端電極通入恒定電流。高效地實現了芐位碳氫鍵的羧化，且該方法反應條件溫和，底物適應性廣泛，能適用于廣泛的藥物分子結構，具有良好的工業應用前景。

60、2、本發明通過調節電流的大小和陽極的電極材料，可以對反應底物有選擇性地電解。能同時適用于一級、二級和三級芐位碳氫鍵的羧化，且兼容酯基，氰基，鹵素以較高的收率獲得芐位羧酸。

61、3、本發明的電化學合成方法，能適用于高電流條件，在70ma恒定電流下，仍然可以提供較好的收率和選擇性，且反應可以在12h內完全轉化。

62、4、本發明方法對底物官能團有很高的耐受性，對于不同取代基，無論吸電子基和給電子基，均表現出良好的反應性，目標產物都有較高的收率和選擇性，并且對于復雜的后期修飾藥物分子和天然產物也表現出很好的兼容性。

63、綜上，本發明該策略的顯著特點包括：a)芐基c-h鍵的直接羧基化，最大限度地提高了原子利用率；b)提供了一種通用的方法，用于合成仲、叔及季碳芐基羧酸；c)無需過渡金屬和堿參與，具有良好的官能團耐受性，能夠兼容帶有敏感烯烴、酮和鹵化物的底物；d)直接合成藥物分子，如非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬。本發明實現了芐位碳氫鍵的羧化，具有反應條件溫和，清潔綠色，反應操作簡單的特點。