本發明屬于有機合成化學，具體涉及一種銀催化硫氮原子交換合成苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮的方法。

背景技術：

1、苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物是一類具有重要生物活性的含硫雜環化合物，在制藥、農用化工等領域應用廣泛。鑒于苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物的重要應用前景，其合成方法的開發一直是有機合成領域的研究熱點之一。傳統合成路徑主要依賴于鄰巰基苯甲酰胺的分子內環化、或通過金屬催化鄰鹵苯甲酰胺與s8、kscn、cs2的分子間環化反應構建目標骨架。但這些方法普遍存在明顯缺陷：一方面，反應步驟繁瑣，往往需要經過官能團預活化、多步取代、環化等多個環節，合成效率低下，且總產率受限；另一方面，反應條件苛刻，部分反應需要高溫、高壓或使用強氧化劑等劇烈反應試劑，不僅增加了生產能耗與成本，還導致反應的官能團兼容性較差，含有羥基、羧基、氨基等敏感官能團的底物難以直接參與反應，限制了底物范圍的拓展與產物結構的多樣化。此外，傳統方法難以實現藥物分子、活性分子的后期功能化修飾，無法滿足制藥行業中先導化合物快速優化與結構衍生的需求。

2、有機氮賓是一類非常重要的化學反應中間體，氮原子外圍僅有六個電子，兩個未成對電子分別位于氮原子的兩個p軌道，基態為三線態雙自由基，動力學和熱力學穩定性極低，鑒于過渡金屬價層軌道能量和氮原子軌道能量的區別，過渡金屬氮賓可以具備不同的成鍵模式，進而表現出不同的化學性質，雖然金屬氮賓配合物對碳氫鍵插入等反應已經被報道，但金屬氮賓介導硫雜環分子骨架編輯反應尚無文獻報道。

3、分子骨架編輯可以極大增加分子結構多樣性，是有機合成轉化的重要策略之一。作為實現分子骨架編輯的重要手段，原子交換反應可精準調控分子的關鍵功能性質，如氫鍵形成能力、極性分布、代謝穩定性、靶標選擇性以及溶解性等。該策略在不改變外圍官能團的前提下，能直接對分子核心骨架進行精準修飾與優化，從而在藥物研發的早期篩選階段高效構建結構復雜的類似物。這不僅避免了重新設計合成路線或依賴原始起始原料的需求，還顯著縮短了藥物先導化合物的開發周期，提升了藥物研發的整體效率。盡管原子交換技術近幾年發展迅速，并在藥物開發中展現出關鍵作用，但現有的原子交換技術仍存在顯著的局限性。現有技術多集中于碳-氮（c-n）或氮-碳（n-c）等類型的原子交換，而在硫-氮（s-n）原子交換領域的相關研究極為匱乏，尚未形成成熟有效的合成策略。

4、含硫雜環化合物在生物活性分子與功能材料中廣泛存在，通過s-n原子交換對含硫雜環骨架進行精準重構，有望快速獲得結構新穎、性能優異的氮雜環化合物，為藥物研發與材料創新提供全新思路。但由于硫原子與氮原子的原子半徑、電負性、成鍵特性存在顯著差異，實現二者在雜環骨架中的高效、選擇性交換面臨巨大挑戰：一方面，硫原子形成的化學鍵（如s-s鍵、c-s鍵）鍵能較高，難以在溫和條件下選擇性斷裂；另一方面，氮原子的引入需要合適的氮源前體與反應路徑，以確保原子交換的選擇性與產物收率。目前，尚未有文獻報道通過s-n原子交換實現苯并二磺酚酮向苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮的轉化，現有技術無法滿足該類重要雜環化合物簡潔、高效、多樣化合成的需求，也限制了含硫雜環骨架的精準修飾與功能拓展。

5、因此，開發一種溫和、高效、官能團耐受性強的s-n原子交換反應方法，實現苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物的直接構建，同時滿足藥物分子、活性分子后期功能化修飾的需求，對于推動有機合成化學、藥物化學及材料科學的發展具有重要意義，也具有廣闊的工業應用前景。

技術實現思路

1、本發明的目的在于克服現有技術的不足，填補硫-氮（s-n）原子交換技術的研究空白，提供一種銀催化硫氮原子交換合成苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮的方法的新方法，該方法反應條件溫和、操作簡便、無需惰性氣體保護、官能團耐受性好、產率較高，可實現活性分子和藥物分子的后期轉化。

2、本發明的技術方案如下：

3、一種銀催化硫氮原子交換合成苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮的方法，以苯并二磺酚酮化合物(1)和疊氮化合物(2)為反應原料，在銀化物催化劑、無機堿(堿)、有機膦化合物(添加劑)存在下，以乙腈為溶劑，加熱至80℃攪拌反應10小時，反應結束后經分離純化得到苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物(3)。

4、所述苯并二磺酚酮化合物(1)、疊氮化合物(2)和苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物(3)的分子結構式和反應為：

5、

6、進一步地，所述銀化物催化劑優選ag2o，用量為苯并二磺酚酮化合物物質的量的20?mol%，其催化效果最優，可有效促進s-s鍵斷裂及硫氮原子交換。

7、進一步地，所述無機堿優選磷酸鉀（k3po4），苯并二磺酚酮化合物化合物與無機堿的物質的量之比為1:2，可維持反應體系堿性環境，提高反應選擇性。

8、進一步地，所述有機膦化合物優選三苯基膦（pph3），苯并二磺酚酮化合物化合物與有機膦化合物的物質的量之比為1:1.5，可顯著促進s-s鍵裂解，提升反應產率。

9、進一步地，所述苯并二磺酚酮化合物化合物與疊氮化合物的物質的量之比為1:2，確保原料充分反應，提高目標產物收率。

10、進一步地，所述分離純化步驟具體為：反應結束后冷卻至室溫，通過旋轉蒸發儀去除溶劑得到粗產物，粗產物采用硅膠柱層析分離，以石油醚/乙酸乙酯混合液為洗脫劑，可獲得高純度的白色固體目標產物。

11、進一步地，所述所述疊氮化合物為所述疊氮化合物包括芐基疊氮化物、烯基取代疊氮化物、炔基取代疊氮化物、雜環取代醇衍生疊氮化物、長鏈脂肪族疊氮化物中的一種。

12、例如：疊氮化合物為吲哚美辛衍生疊氮化物、奧沙丙嗪衍生疊氮化物、布洛芬衍生疊氮化物、芐基疊氮、二茂鐵衍生疊氮化物、疊氮乙醇、17-疊氮-3,6,9,12,15-五氧雜十七烷-1-胺或6-疊氮基己酸，可實現藥物分子的后期功能化修飾，拓展藥物分子結構多樣性。

13、進一步地，所述苯并二磺酚酮化合物為未取代或帶有烷基、烷氧基、鹵素取代基的苯并二磺酚酮。

14、進一步地，反應無需惰性氣體保護，且對游離oh、cooh、nh2官能團具有兼容性。

15、本發明還提供了一種所述方法在藥物分子后期功能化修飾中的應用。

16、有益效果

17、1.?創新合成路徑，填補技術空白：本發明首次實現銀催化下苯并二磺酚酮與疊氮化合物的s-n原子交換反應，突破現有技術中原子交換多局限于c-n/n-c類型的瓶頸，為苯并[d]異噻唑-3(2h)-酮類化合物提供全新合成策略，填補了s-n原子交換構建含硫雜環的技術空白，豐富了分子骨架編輯的反應類型。

18、2.?突破反應瓶頸，實現高效轉化：針對氮賓動力學和熱力學穩定性極低、難以捕獲的技術難題，本發明通過ag2o催化體系與三苯基膦協同作用，精準調控氮賓活性，實現氮賓介導含硫雜環的分子骨架編輯，高效斷裂高鍵能的s-s鍵并選擇性引入氮原子，解決了硫氮原子半徑、電負性差異導致的交換難題，產物收率可達70%。

19、3.?反應條件溫和，操作實用性強：反應無需惰性氣體保護，在80℃下10小時即可完成，相較于傳統方法的高溫高壓、強氧化劑等苛刻條件，顯著降低能耗與生產成本；操作流程簡潔，分離純化采用常規硅膠柱層析，適合規模化制備與工業應用。

20、4.?官能團兼容性優異，拓展應用場景：對游離oh、cooh、nh2等敏感官能團具有良好耐受性，打破傳統方法底物范圍受限的缺陷；支持吲哚美辛、布洛芬等藥物分子衍生疊氮化物的后期功能化修飾，可快速構建結構多樣的藥物先導化合物類似物，縮短藥物研發周期，為制藥、農用化工等領域提供高效合成工具。

21、5.?反應體系精準優化，催化效率卓越：通過對催化劑、堿、添加劑及物料配比的系統篩選，確定ag2o、k3po4、pph3的最優組合，三者協同促進s-s鍵裂解、氮賓穩定與環化反應，相較于其他銀催化劑（如agf、ag2co3）、無機堿（如koh、cs2co3）或有機膦化合物（如pcy3、pnbu3），催化效率提升顯著。