本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和神經(jīng)退行性疾病治療，具體涉及丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑在制備阿爾茨海默病治療組合物中的用途。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病（alzheimer’s?disease，ad）是一種以細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白（β-amyloid?peptide，aβ）沉積和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary?tangles，nfts）為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。這種疾病導(dǎo)致患者認(rèn)知功能逐步衰退，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和社會負(fù)擔(dān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，持續(xù)監(jiān)測并維持腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在ad病理進(jìn)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的活化表型，包括增殖、遷移并趨化至病灶區(qū)域，以執(zhí)行清除異常蛋白和受損細(xì)胞的功能。這些細(xì)胞的活化本應(yīng)有助于清除aβ等有害物質(zhì)，但往往因代謝異常而功能失衡，導(dǎo)致病理加重。

2、研究顯示，在ad模型小鼠中，大腦局部葡萄糖攝取顯著增加；經(jīng)分離神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞并結(jié)合pet成像分析，可明確觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取水平高于其他細(xì)胞類型，提示ad腦內(nèi)局部增強(qiáng)的糖代謝主要由小膠質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動。這一現(xiàn)象表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在ad中的代謝變化是關(guān)鍵驅(qū)動因素。多組學(xué)研究進(jìn)一步揭示，小膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝相關(guān)蛋白網(wǎng)絡(luò)與ad病理負(fù)擔(dān)和認(rèn)知障礙密切相關(guān)，表明糖代謝異常是小膠質(zhì)細(xì)胞功能失衡及ad發(fā)生的重要機(jī)制之一。這些研究強(qiáng)調(diào)了糖代謝路徑在疾病進(jìn)展中的核心作用，為后續(xù)調(diào)控策略提供了基礎(chǔ)。

3、已有研究報(bào)告，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞糖代謝可影響其吞噬能力及ad病程。例如，蘆丁鈉可提升小膠質(zhì)細(xì)胞氧化磷酸化（oxidative?phosphorylation，oxphos），增強(qiáng)其aβ吞噬能力，從而延緩ad進(jìn)展。這一例子說明，通過提升oxphos水平，可以改善小膠質(zhì)細(xì)胞的清除功能，減緩疾病進(jìn)程。此外，具有更強(qiáng)斑塊清除能力的小膠質(zhì)細(xì)胞普遍呈現(xiàn)oxphos通路上調(diào)，提示提高oxphos水平可能促進(jìn)其清除aβ的功能。這進(jìn)一步證實(shí)了oxphos在小膠質(zhì)細(xì)胞功能中的重要性。另一方面，ad病理下的小膠質(zhì)細(xì)胞易發(fā)生糖酵解增強(qiáng)、乳酸積累及組蛋白乳酸化異常，進(jìn)一步形成“糖酵解–組蛋白乳酸化–pkm2”正反饋環(huán)路，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)破壞、慢性炎癥及aβ沉積加重。這一環(huán)路加劇了炎癥反應(yīng)和斑塊積累，形成惡性循環(huán)。阻斷該環(huán)路（如小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除pkm2或應(yīng)用小分子抑制劑）可恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、減少乳酸積累、減輕神經(jīng)炎癥，并改善ad模型小鼠的認(rèn)知能力。這一干預(yù)策略顯示出潛在的治療價(jià)值。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，通過干擾素-γ進(jìn)行代謝再激活可逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解偏移和功能耐受狀態(tài)，從而顯著改善5xfad小鼠的病理表型。這些發(fā)現(xiàn)突出了代謝再激活在逆轉(zhuǎn)功能耐受中的作用。

4、綜上，小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程在ad發(fā)病和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，調(diào)控其能量代謝方式有望成為新的治療策略。靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝調(diào)控，可望改善其清除功能、減緩病理進(jìn)展，為ad治療提供新的突破方向。目前，雖然已有一些調(diào)控方法如遺傳敲除或干擾素干預(yù)，但這些方法往往侵入性強(qiáng)、難以臨床轉(zhuǎn)化，缺乏簡便、安全的小分子藥物來實(shí)現(xiàn)代謝重編程。因此，開發(fā)新型調(diào)控劑是迫切需求。

5、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvate?dehydrogenase?complex，pdc）位于線粒體內(nèi)，是糖代謝向三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶復(fù)合體。pdc由e1、e2和e3亞基組成，其中丙酮酸脫氫酶e1α亞基（pyruvate?dehydrogenase?e1?subunit?alpha?1,?pdha1）是pdc活性的主要調(diào)控點(diǎn)。這一復(fù)合體調(diào)控著糖代謝的轉(zhuǎn)向，確保能量高效利用。丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate?dehydrogenase?kinases，pdks）可通過磷酸化pdha1使pdc失活，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化下降和糖酵解增強(qiáng)。這一磷酸化過程是代謝失衡的關(guān)鍵步驟。pdks抑制劑能夠阻斷pdks活性，恢復(fù)pdc功能，從而促進(jìn)oxphos并可能改善小膠質(zhì)細(xì)胞功能。這種抑制劑通過逆轉(zhuǎn)磷酸化，提供了一種潛在的代謝恢復(fù)途徑。

6、鑒于aβ清除依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、遷移和向斑塊區(qū)域的聚集，而這些功能均高度依賴能量供應(yīng)，小膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝方式與其功能狀態(tài)及ad病理密切相關(guān)。現(xiàn)有技術(shù)雖揭示了pdks在癌癥或代謝病中的作用，但未系統(tǒng)應(yīng)用于ad小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控。因此，深入闡明pdks抑制劑在調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞代謝重編程中的具體作用機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)ad治療的新靶點(diǎn)和新策略。這一領(lǐng)域的研究空白為開發(fā)針對性藥物提供了機(jī)會，推動從機(jī)制理解到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑在制備阿爾茨海默病治療組合物中的用途。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑在制備阿爾茨海默病治療組合物中的用途，該丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑直接抑制pdks活性，阻斷對丙酮酸脫氫酶e1α亞基（pyruvatedehydrogenase?e1?subunit?alpha?1,?pdha1）的磷酸化，恢復(fù)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（pyruvate?dehydrogenase?complex，pdc）的催化活性，促進(jìn)丙酮酸向三羧酸循環(huán)和oxphos的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝異常，提升其線粒體能量的產(chǎn)生；同時(shí)降低促炎基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和趨化能力，使其更有效地聚集到aβ斑塊周圍，提高對aβ的吞噬能力，最終減少腦內(nèi)斑塊沉積，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能。

4、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑選自二氯乙酸鈉和化合物19n中的至少一種。

5、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑在制備阿爾茨海默病預(yù)防組合物中的用途，該丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑直接抑制pdks活性，阻斷對pdha1的磷酸化，恢復(fù)pdc的催化活性，促進(jìn)丙酮酸向三羧酸循環(huán)和oxphos的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝異常，提升其線粒體的能量產(chǎn)生；同時(shí)降低促炎基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和趨化能力，使其更有效地聚集到aβ斑塊周圍，提高對aβ的吞噬能力，最終減少腦內(nèi)斑塊沉積，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能。

6、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑選自二氯乙酸鈉和化合物19n中的至少一種。

7、一種阿爾茨海默病治療組合物，其有效成分包括丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑，該丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑直接抑制pdks活性，阻斷對pdha1的磷酸化，恢復(fù)pdc的催化活性，促進(jìn)丙酮酸向三羧酸循環(huán)和oxphos的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝異常，提升其線粒體的能量產(chǎn)生；同時(shí)降低促炎基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和趨化能力，使其更有效地聚集到aβ斑塊周圍，提高對aβ的吞噬能力，最終減少腦內(nèi)斑塊沉積，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能。

8、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑選自二氯乙酸鈉和化合物19n中的至少一種。

9、一種阿爾茨海默病預(yù)防組合物，其有效成分包括丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑，該丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑直接抑制pdks活性，阻斷對pdha1的磷酸化，恢復(fù)pdc的催化活性，促進(jìn)丙酮酸向三羧酸循環(huán)和oxphos的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝異常，提升其線粒體的能量產(chǎn)生；同時(shí)降低促炎基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和趨化能力，使其更有效地聚集到aβ斑塊周圍，提高對aβ的吞噬能力，最終減少腦內(nèi)斑塊沉積，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能。

10、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑選自二氯乙酸鈉和化合物19n中的至少一種。

11、本發(fā)明的有益效果是：

12、1、本發(fā)明中的dca和19n通過恢復(fù)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體活性，有效逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解偏移，促進(jìn)線粒體能量代謝的高效利用，提升細(xì)胞整體活力和功能穩(wěn)定性，這一效果優(yōu)于現(xiàn)有代謝調(diào)節(jié)劑的單一調(diào)控作用，并為細(xì)胞提供更持久的能量支持，減少代謝失衡引起的細(xì)胞功能受損。

13、2、本發(fā)明中的19n可抑制促炎相關(guān)基因的表達(dá)，阻斷“糖酵解–組蛋白乳酸化–pkm2”正反饋環(huán)路，從而減輕慢性神經(jīng)炎癥，改善腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，防止炎癥級聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)散到周邊神經(jīng)元，促進(jìn)整體腦組織的保護(hù)和修復(fù)機(jī)制。

14、3、本發(fā)明在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，dca和19n處理促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向病灶區(qū)域的趨化聚集，增強(qiáng)細(xì)胞對aβ斑塊的響應(yīng)速度和覆蓋范圍，提高免疫監(jiān)視效率，并有助于形成更有效的局部清除網(wǎng)絡(luò)，減少斑塊在腦區(qū)的擴(kuò)散和積累。

15、4、通過提升吞噬相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)和活性，本發(fā)明中的dca和19n使小膠質(zhì)細(xì)胞更高效地?cái)z取和降解β-淀粉樣蛋白，減少海馬區(qū)等關(guān)鍵腦區(qū)的斑塊沉積，改善病理環(huán)境，同時(shí)避免過度激活導(dǎo)致的二次損傷，實(shí)現(xiàn)平衡的免疫清除過程。

16、5、本發(fā)明中的dca和19n的應(yīng)用有助于恢復(fù)學(xué)習(xí)記憶能力，在行為學(xué)測試中表現(xiàn)出更強(qiáng)的空間導(dǎo)航和記憶保持性能，適用于預(yù)防和早期干預(yù)階段，延緩認(rèn)知衰退進(jìn)程，并提升患者生活質(zhì)量的潛在價(jià)值。

17、6、本發(fā)明中的dca通過調(diào)控線粒體功能，改善神經(jīng)元突觸的電生理特性，增強(qiáng)長時(shí)程增強(qiáng)（long-term?potentiation,?ltp）機(jī)制，促進(jìn)突觸連接的可塑性變化，減少神經(jīng)退行性損傷對信息傳導(dǎo)的干擾，支持腦功能的長期恢復(fù)。

18、7、本發(fā)明利用已知化合物dca和19n作為主要成分，制備過程無需復(fù)雜合成步驟，僅需常規(guī)配制和給藥方式如腹腔注射，即可實(shí)現(xiàn)療效，成本低、安全性高，具有廣闊臨床轉(zhuǎn)化前景，可擴(kuò)展至其他代謝相關(guān)神經(jīng)退行性疾病如帕金森病或亨廷頓病，并為個(gè)性化治療提供靈活的藥物組合選項(xiàng)。

19、8、本發(fā)明中的dca和19n不僅適用于治療已發(fā)ad，還可用于高危人群的預(yù)防，通過早期調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞代謝，抑制aβ沉積的初始形成，降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并與現(xiàn)有預(yù)防策略如生活方式干預(yù)相結(jié)合，形成綜合防護(hù)體系。