本發(fā)明屬于中醫(yī)藥，具體涉及一種十八味化濁組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、高血脂是一種慢性疾病，中醫(yī)認(rèn)為高血脂主要是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，如飲食不節(jié)、情志失調(diào)、腎精虧虛等，高血脂有多種類型，其中以脾虛濕濁、痰熱內(nèi)蘊(yùn)為主。因脾虛故易導(dǎo)致其濕氣重，進(jìn)而會(huì)造成機(jī)體代謝功能下降，使其代謝物質(zhì)無(wú)法完全排出體外，造成廢物堆積而誘發(fā)。

2、臨床用于降脂的藥物主要以化學(xué)合成藥物為主，常見的有他汀類、貝特類、煙酸類、膽酸螯合劑等。然而，此類化學(xué)藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中存在諸多局限性：一方面，不同類型的化學(xué)降脂藥存在特定的適用范圍，例如貝特類藥物主要適用于高甘油三酯血癥，對(duì)膽固醇的調(diào)節(jié)效果有限；另一方面，化學(xué)降脂藥普遍存在一定的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可能對(duì)肝臟、腎臟、肌肉等器官造成損傷，如他汀類藥物可能引發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、橫紋肌溶解等，貝特類藥物則可能增加胃腸道不適、膽結(jié)石等風(fēng)險(xiǎn)。此外，部分患者對(duì)化學(xué)藥物存在耐藥性，導(dǎo)致降脂效果不佳。

3、“脾虛濕濁痰熱內(nèi)蘊(yùn)”是中醫(yī)理論中描述脾臟功能失調(diào)與水液代謝異常的核心病機(jī)概念，其內(nèi)涵體現(xiàn)了中醫(yī)“藏象學(xué)說(shuō)”與“病因病機(jī)學(xué)說(shuō)”的辨證統(tǒng)一。相較于化學(xué)藥物，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、治療高脂血癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)理論認(rèn)為，高脂血癥的核心病機(jī)多與“痰濕”“血瘀”“脾虛”“肝腎不足”等相關(guān)，其治療遵循“辨證論治”的原則，以健脾祛濕、活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎、化痰降脂為主要治則，通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的協(xié)同作用調(diào)節(jié)機(jī)體代謝平衡，從而達(dá)到降脂目的。與化學(xué)藥物單一靶點(diǎn)作用機(jī)制不同，中藥及其組合物不僅能夠降低血液中脂質(zhì)水平，還能減少并發(fā)癥的發(fā)生，適合長(zhǎng)期調(diào)理使用。

4、近年來(lái)，中藥降脂的相關(guān)研究受到廣泛關(guān)注，諸多具有降脂活性的中藥單味藥被相繼發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，例如山楂具有消食化積、活血化瘀的功效，其有效成分山楂黃酮可顯著降低血清膽固醇和甘油三酯水平；丹參能活血化瘀、通經(jīng)止痛，丹參酮類成分可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；澤瀉具有利水滲濕、泄熱通淋的作用，其有效成分澤瀉醇可促進(jìn)脂質(zhì)排泄，降低血脂濃度；絞股藍(lán)則能益氣健脾、化痰止咳，絞股藍(lán)皂苷可通過(guò)抑制脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂質(zhì)分解實(shí)現(xiàn)降脂效果。

5、盡管單味中藥在降脂方面展現(xiàn)出一定的效果，但由于高脂血癥病機(jī)復(fù)雜，多為多臟腑功能失調(diào)、多病理因素交織所致，單一中藥的作用往往較為局限。因此，依據(jù)中醫(yī)“君臣佐使”的配伍原則，將多種具有降脂作用且功效互補(bǔ)的中藥進(jìn)行合理組合，形成中藥配方，更符合臨床高脂血癥的治療需求。

6、中國(guó)發(fā)明專利cn104115950a公開了一種降脂、降壓、降糖的三降茶，該三降茶的組方包括芹菜、綠茶、山楂、海藻、桑葉、丹參、黃精、丹參、葛根、澤瀉、淫羊藿、杜仲、絞股藍(lán)和荷葉。中國(guó)發(fā)明專利cn103719417a公開了一種健脾茶，由人參2-4g、黃芪2-4g、蒼術(shù)2-4g、白術(shù)2-4g、升麻2-4g、陳皮3-5g、枳殼2-4g、厚樸2-4g、茯苓3-5g、薏米2-4g、山楂3-5g、龍眼2-4g、紅棗3-5g、普洱10-12g組成，具有健脾和胃的功效。中國(guó)發(fā)明專利cn105920514a公開了一種治療代謝綜合征的中藥組合物，該中藥組合物是由以下各組分組成：當(dāng)歸、三七、人參、澤瀉、荷葉、烏梅、絞股藍(lán)、決明子、桔梗、甘草、蒼耳子、薤白、桂枝、白芍、丹參、黃連、山楂、魚腥草、桃仁、萊菔子、荔枝核、黃芪、鴨跖草、金銀花、蒲公英、綠豆、蘆薈、茯苓、防己、瞿麥、葫蘆、郁金、益母草、砂仁、葛根、枸杞葉；該發(fā)明的中藥組合物可有效用于辯證治療代謝綜合征，改善血脂水平，減輕胰島素抵抗及肥胖狀態(tài)等。雖然上述現(xiàn)有技術(shù)中提供了多種中藥成分的組合物，但是從公開的內(nèi)容來(lái)看，其降脂、降壓、降糖的技術(shù)效果僅僅是各單味成分簡(jiǎn)單混合所帶來(lái)的，并未具體分析各種成分之間相互配合的降脂效果。

7、另外，部分組合物的降脂活性有待進(jìn)一步提升，且配伍機(jī)制不明確，成分的篩選和量化控制缺乏科學(xué)依據(jù)。

8、鑒于此，需要研發(fā)一種降脂效果顯著、針對(duì)性強(qiáng)、安全性高、配伍科學(xué)合理的中藥組合物，以顯著提高降脂和健脾等效果、進(jìn)而改善心血管疾病等并發(fā)癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供了一種十八味化濁組合物及其制備方法和應(yīng)用，18味中藥組分相互配合，協(xié)同增效，帶來(lái)顯著降血脂、調(diào)節(jié)camp含量的技術(shù)效果。本發(fā)明將十八味化濁組合物制備為藥物制劑，對(duì)高血脂證候者的治療均有效。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、首先，本發(fā)明提供了一種十八味化濁組合物，按照重量份計(jì)，包括組分：90-130份黃芪、45-65份人參、45-65份茯苓、45-65份白術(shù)、45-65份厚樸、45-65份枳殼、90-130份葛根、45-65份澤瀉、45-65份荷葉、45-65份桑葉、90-130份黃連、45-65份生姜、45-65份郁金、45-65份丹參、45-65份山楂、45-65份決明子、45-65份當(dāng)歸和45-65份炙甘草。

4、優(yōu)選地，所述十八味化濁組合物，按照重量份計(jì)，包括組分：100-120份黃芪、50-60份人參、50-60份茯苓、50-60份白術(shù)、50-60份厚樸、50-60份枳殼、100-120份葛根、50-60份澤瀉、50-60份荷葉、50-60份桑葉、100-120份黃連、50-60份生姜、50-60份郁金、50-60份丹參、50-60份山楂、50-60份決明子、50-60份當(dāng)歸和50-60份炙甘草。

5、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述十八味化濁組合物，按照重量份計(jì)，包括組分：111.1份黃芪、55.6份人參、55.6份茯苓、55.6份白術(shù)、55.6份厚樸、55.6份枳殼、111.1份葛根、55.6份澤瀉、55.6份荷葉、55.6份桑葉、111.1份黃連、55.5份生姜、55.5份郁金、55.5份丹參、55.5份山楂、55.5份決明子、55.5份當(dāng)歸和55.5份炙甘草。

6、然后，本發(fā)明提供上述十八味化濁組合物的制備方法，包括步驟：

7、（1）將黃芪、人參、茯苓、白術(shù)、厚樸、枳殼、葛根、澤瀉、生姜和郁金混合，使用40%-60%體積濃度的乙醇溶液進(jìn)行回流提取，過(guò)濾，得到濾液1和濾渣1；

8、（2）濾渣1和荷葉、桑葉、黃連、丹參、山楂、決明子、當(dāng)歸、炙甘草混合，用水煎煮，得到煎煮液；

9、（3）濾液1加水沉淀，得到沉淀物；煎煮液濃縮、干燥，得到煎煮物；沉淀物和煎煮液混合，得到十八味化濁組合物。

10、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述乙醇溶液的體積濃度為50%。

11、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述回流提取的溫度為50-65℃，回流提取的時(shí)間為1-3h。

12、進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（1）中，所述回流提取的溫度為60℃，回流提取的時(shí)間為2h。

13、優(yōu)選地，步驟（1）中，所述回流提取的料液比為1g:15-25ml。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（1）中，所述回流提取的料液比為1g:20ml。

14、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述煎煮為文火煮沸煎煮，煎煮次數(shù)為2-4次，每次煎煮時(shí)間為1-3h。

15、進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（2）中，所述煎煮次數(shù)為3次，每次煎煮時(shí)間為2h。

16、優(yōu)選地，步驟（2）中，所述煎煮的料液比為1g:25-40ml；進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（2）中，所述煎煮的料液比為1g:30ml；步驟（2）中，所述料液比中的料，指的是所有組分的原料質(zhì)量。

17、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述加水沉淀，調(diào)節(jié)濾液1中的乙醇體積濃度至2%-5%；進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（3）中，所述加水沉淀，調(diào)節(jié)濾液1中的乙醇體積濃度至5%。

18、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述加水沉淀后，采用離心的方式得到沉淀物；所述離心為6000-10000rpm離心10-30min。

19、進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（3）中，所述離心為8000rpm離心20min。

20、優(yōu)選地，步驟（3）中，所述干燥，具體為在≤65℃的溫度進(jìn)行干燥。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（3）中，所述干燥，為冷凍干燥。

21、再者，本發(fā)明提供上述十八味化濁組合物在藥物制備中的應(yīng)用。

22、優(yōu)選地，所述藥物為具有降血脂、益氣健脾、平抑肝陽(yáng)作用的藥物。

23、最后，本發(fā)明提供一種藥物，包括：上述十八味化濁組合物和藥物載體。

24、本發(fā)明中，所述藥物載體可以是固體、液體或氣體。固體載體示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的例子包括糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的例子包括二氧化碳和氮?dú)狻?/p>

25、在制備口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何方便的藥物介質(zhì)。例如，水、乙醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等可用于形成口服液體制劑，如混懸劑和溶液；而載體，如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑可用于形成口服固體制劑，如粉劑、膠囊劑和片劑。由于其易于給藥，片劑和膠囊是使用固體藥物載體的優(yōu)選口服劑量單位?？蛇x擇使用標(biāo)準(zhǔn)水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。

26、含有本發(fā)明中藥組合物或者提取物的片劑可以通過(guò)壓片或模塑制備，可選擇使用一種或多種輔助成分或佐劑?？赏ㄟ^(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中以自由流動(dòng)的形式（如粉末或顆粒）壓片活性成分，可選擇與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性物質(zhì)或分散劑混合來(lái)制備壓片。模制片劑可在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模制，即用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物混合物。每片優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分，每個(gè)小袋或膠囊優(yōu)選含有約0.05mg至約5g活性成分。例如，擬用于人體口服給藥的制劑可能含有約0.5mg至約5g活性藥物，與適量且方便的載體材料混合，其可能約占總組成的5%至95%。單位劑型通常含有約1mg至約2g活性成分，通常為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

27、本發(fā)明中適用于胃腸外給藥的藥物組合物可制備為活性化合物的水溶液或混懸液?？梢园ㄟm當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣缌u丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇和其油混合物中制備分散體。此外，可以加入防腐劑以防止微生物的有害生長(zhǎng)。

28、本發(fā)明的藥物可以是適合局部使用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、粉劑或類似物。此外，組合物可以是適當(dāng)?shù)男问接糜谕钙そo藥裝置?？梢允褂帽景l(fā)明的中藥組合物，通過(guò)常規(guī)處理方法制備這些處方。例如，通過(guò)混合親水性材料和水，以及約5wt%至約10wt%的化合物，制備具有所需稠度的乳膏或軟膏。

29、本發(fā)明的藥物可以是適用于直腸給藥的形式，其中載體是固體。最好將混合物制成單位劑量栓劑。合適的載體包括可可脂和其他本領(lǐng)域中常用的材料。栓劑可通過(guò)首先形成混合含有軟化或熔化載體的組合物，隨后在模具中冷卻和塑形。

30、除上述載體成分外，上述藥物制劑可能包括（如適用）一種或多種額外的載體成分，如稀釋劑、緩沖液、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，可加入其它輔料，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等、著色劑和矯味劑等。使制劑與預(yù)期受體的血液等滲。還可以粉末或濃縮液形式制備含有本發(fā)明中藥組合物的組分。

31、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述藥物的劑型不限于丸劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、粉劑、片劑、錠劑、膏劑等給藥劑型，針對(duì)不同的劑型可選擇本領(lǐng)域合適的藥物載體。

32、本發(fā)明中，所述十八味化濁組合物中的組分（中藥原料藥材）均符合《中國(guó)藥典》2020年版下的有關(guān)規(guī)定。

33、本發(fā)明中，所述黃芪：本品為豆科植物蒙古黃芪 astragalus?membranaceus（fisch.?bge.var.mongholicus（bge.）hsiao的干燥根。春、秋二季采挖，除去須根和根頭，曬干。

34、本發(fā)明中，所述人參：本品為五加科植物人參panaxginsengc.a.mey.的干燥根和根莖。多于秋季采挖，洗凈經(jīng)曬干或烘干

35、本發(fā)明中，所述茯苓為多孔菌科真菌茯苓 poria?cocos（schw.）?wolf的干燥菌核。多于7-9月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“發(fā)汗”后，攤開晾至表面干燥，再“發(fā)汗”，反復(fù)數(shù)次至現(xiàn)皺紋、內(nèi)部水分大部散失后，陰干，稱為“茯苓個(gè)”。

36、本發(fā)明中，所述白術(shù)：本品為菊科植物白術(shù) atractylodes?macrocephala?koidz.的干燥根莖。冬季下部葉枯黃、上部葉變脆時(shí)釆挖，除去泥沙，烘干或曬干，再除去須根。

37、本發(fā)明中，所述厚樸：本品為木蘭科植物厚樸 magnolia?officinalis?rehd.etwils.的干燥干皮、根皮及枝皮。4-6月剝?nèi)?，根皮和枝皮直接陰干；干皮置沸水中微煮后，堆置陰濕處，“發(fā)汗”至內(nèi)表面變紫褐色或棕褐色時(shí)，蒸軟，取出，卷成筒狀，干燥。

38、本發(fā)明中，所述枳殼：本品為蕓香科植物酸橙 citrus?aurantium?l.及其栽培變種的干燥未成熟果實(shí)。7月果皮尚綠時(shí)采收，自中部橫切為兩半，曬干或低溫干燥。

39、本發(fā)明中，所述葛根：本品為豆科植物野葛 pueraria?lobata（willd.）?ohwi的干燥根。習(xí)稱野葛。秋、冬二季采挖，趁鮮切成厚片；干燥。

40、本發(fā)明中，所述澤瀉：本品為澤瀉科植物東方澤瀉 alisma?orientale（sam.）juzep.的干燥塊莖。冬季莖葉開始枯萎時(shí)采挖，洗凈，干燥，除去須根和粗皮。

41、本發(fā)明中，所述荷葉：本品為睡蓮科植物蓮 nelumbo?nucifera?gaertn.的干燥葉。夏、秋二季采收，曬至七八成干時(shí)，除去葉柄，折成半圓形或折扇形，干燥。

42、本發(fā)明中，所述桑葉：本品為桑科植物桑 morus?alba?l.的干燥葉。初霜后采收，除去雜質(zhì)，曬干。

43、本發(fā)明中，所述黃連：本品為毛茛科植物黃連 coptis?chinensis?franch.的干燥根莖。習(xí)稱“味連”。秋季采挖，除去須根和泥沙，干燥，撞去殘留須根。

44、本發(fā)明中，所述生姜：本品為姜科植物姜 zingiber?officinale?rosc.的新鮮根莖。秋、冬二季釆挖，除去須根和泥沙。

45、本發(fā)明中，所述郁金：本品為姜科植物溫郁金 curcuma?wenyujin?y.?h.?chen?etc.?ling的干燥塊根。冬季莖葉枯萎后采挖，除去泥沙和細(xì)根，蒸或煮至透心，干燥。

46、本發(fā)明中，所述丹參：本品為唇形科植物丹參 salvia?miltiorrhiza?bge.的干燥根和根莖。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。

47、本發(fā)明中，所述山楂：本品為薔薇科植物山里紅 crataegus?pinnatifidabge.var.?major?n.e.?br.的干燥成熟果實(shí)。秋季果實(shí)成熟時(shí)采收，切片，干燥。

48、本發(fā)明中，所述決明子：本品為豆科植物鈍葉決明 cassia?obtusifolia?l.的干燥成熟種子。秋季采收成熟果實(shí)，曬干，打下種子，除去雜質(zhì)。

49、本發(fā)明中，所述當(dāng)歸：本品為傘形科植物當(dāng)歸angelica?sinensis（oliv.）?diels的干燥根。秋末采挖，除去須根和泥沙，待水分稍蒸發(fā)后，捆成小把，上棚，用煙火慢慢熏干。

50、本發(fā)明中，所述炙甘草：本品為甘草的炮制加工品。

51、本發(fā)明中，君藥：黃芪；臣藥：人參、茯苓、白術(shù)、葛根、澤瀉、黃連、丹參、決明子、當(dāng)歸；佐藥：厚樸、枳殼、荷葉、桑葉、生姜、郁金、山楂；使藥：炙甘草。

52、本方以黃芪為君藥，性甘溫而益氣健脾，升陽(yáng)舉陷，助中焦運(yùn)化水谷精微以扶正祛濕濁之本。臣藥分三組：人參大補(bǔ)元?dú)猓蜍呓∑B濕，白術(shù)燥濕利水，三藥合用協(xié)同黃芪培土制濕、益氣健運(yùn)，如《御藥院方》參術(shù)健脾湯中參術(shù)苓協(xié)同健脾之法；葛根升陽(yáng)解肌以助脾升清，澤瀉利水滲濕以導(dǎo)濁下行，二者升降相伍調(diào)暢中焦氣機(jī)，暗合《太平惠民和劑局方》木香分氣丸調(diào)氣化瘀之理；黃連清熱燥濕以治痰熱內(nèi)蘊(yùn)，丹參活血養(yǎng)血、決明子平肝潛陽(yáng)、當(dāng)歸補(bǔ)血和營(yíng)，四藥兼顧血瘀肝亢之兼夾證，呼應(yīng)《準(zhǔn)繩·類方》參術(shù)健脾湯調(diào)和氣血之法。佐藥分四組：厚樸、枳殼行氣消痞化濕除滿，取《東醫(yī)寶鑒》參術(shù)健脾湯行氣導(dǎo)滯之法；荷葉升發(fā)脾陽(yáng)、桑葉輕宣肺氣，佐葛根升清降濁，效仿《成方便讀》參術(shù)健脾丸輕清運(yùn)脾之法；生姜溫中和胃以制黃連、決明子之寒，防寒涼傷陽(yáng)，如《醫(yī)林繩墨》參術(shù)健脾散姜棗調(diào)和脾胃之意；郁金行氣解郁活血化瘀、山楂消食化積散瘀，助丹參當(dāng)歸調(diào)和氣血，兼消痰濁血瘀膠結(jié)，暗合《回春》參術(shù)健脾丸消積導(dǎo)滯之法。使藥炙甘草調(diào)和諸藥寒熱，緩和黃連決明子之寒與生姜之溫，益氣和中以助君藥扶正之力，如《雜病源流犀燭》參術(shù)健脾丸甘草佐參術(shù)健脾之效。全方以益氣健脾，平抑肝陽(yáng)，降脂化濁。用于脾虛濕濁、痰熱內(nèi)蘊(yùn)所致的乏力、頭暈?zāi)垦?、身體困重或微腫、胸中痞滿、胸悶氣喘、腹脹、睡眠欠佳，小便黃而少、便秘、舌紅苔黃膩、邊有齒痕、脈沉緩或沉滑；高脂血癥見上述證候者。

53、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

54、1.?本發(fā)明的18味中藥組分相互配合，協(xié)同增效，帶來(lái)顯著的降血脂、調(diào)節(jié)camp含量的技術(shù)效果；各組分相輔相成，缺一不可。只有在本發(fā)明所述的成分和配比條件下，才能實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的降低tg、tc、ldl含量和下調(diào)camp濃度的技術(shù)效果。本發(fā)明的十八味化濁組合物帶來(lái)了顯著提高的降脂功效。

55、2.本發(fā)明的十八味化濁組合物采用特定的制備方法所制備得到，采用先醇提、降低乙醇濃度進(jìn)行沉淀、再煎煮的制備方法，通過(guò)控制提物步驟的順序和和各參數(shù)，制備的十八味化濁組合物帶來(lái)顯著提高的降脂效果。

56、3.將本發(fā)明的十八味化濁組合物制備為藥物制劑，對(duì)高血脂證候者的治療均有效。