本發明屬于生物醫藥，具體涉及甘露糖在制備治療矽肺的藥物中的應用。

背景技術：

1、游離二氧化硅粉塵，也稱為矽塵，其廣泛存在于建筑制造、交通運輸等國民經濟建設領域。矽肺(silicosis)是由于在勞動過程中長期吸入大量含游離二氧化硅的粉塵后引起的以肺纖維化為主的全身性疾病，是一種嚴重危害人體身心健康的職業病。患者停止接觸矽塵后疾病仍進行性發展，主要癥狀有咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、呼吸困難。矽肺的發病機制復雜，目前對矽肺的發生和發展機制并不十分清楚。研究發現，矽肺的發作是由于機體免疫功能失調和多種細胞因子共同作用的結果。近年的研究表明，粉塵誘導的肺損傷主要通過以下5種途徑實現：①直接的細胞毒性；②形成可以反應的化學活性物質；③產生一些細胞因子和化學因子；④肺組織的纖維化；⑤通過凋亡途徑誘導的細胞死亡。粉塵顆粒進入呼吸道后，被肺泡巨噬細胞通過表面受體識別并吞噬。在此過程中，肺泡巨噬細胞可以釋放以炎性因子為主的大量生物活性物質，包括腫瘤壞死因子(tumor?necrosis?factor-α，tnf-α)、轉化生長因子-β(transforming?growth?factor-β，tgf-β)等，這些炎性因子不僅與呼吸系統受損傷程度直接相關，還參與了肺組織內的免疫反應過程，調節肺內其他相關細胞的活性。tnf-α和tgf-β能夠促進膠原沉積，促進肺上皮細胞發生上皮-間質轉化，最終導致肺間質病變，引起矽肺進展。矽肺目前沒有特效治療方法，無法根治，臨床治療主要是對癥和針對并發癥為主的綜合治療。因此，找到合理有效的方式治療矽肺已迫在眉睫，藥物治療作為治療矽肺的主要手段日益受到人們的關注。

2、甘露糖(d-(+)-mannose)，簡稱甘露糖(mannose)，是葡萄糖c2位的差相異構體，其分子式為c6h12o6，其分子結構為主要以吡喃糖的甜味α或苦味β異構體形式存在。甘露糖廣泛分布在體液和組織中，如神經、皮膚、肝臟和腸道等。甘露糖可以作為細胞能量的供給來源，參與細胞表面的糖蛋白合成和修飾。甘露糖受體是一個非典型的模式識別受體(pattern?recognition?receptor，prr)，主要分布于人巨噬細胞和樹突狀細胞，其表達與巨噬細胞的激活相關。甘露糖受體既能結合內源性分子，又能結合病原體；甘露糖受體能夠清除這兩類物質，使其成為內穩態與免疫防御之間的橋梁。甘露糖與其受體結合后可以誘導這些細胞攝取和抗原遞呈，通過調節宿主免疫應答來影響腫瘤微環境，進而影響癌癥的發展；同時還能通過特定的敏感性途徑影響細胞內信號轉導，調節細胞的生長、分化和凋亡。臨床上已經有將甘露糖用于抗菌、抗腫瘤、肥胖、糖尿病方面的嘗試，并取得了一定的成果。但尚未報道甘露糖用于矽肺或其他職業病治療。

技術實現思路

1、本發明第一方面的目的，在于提供甘露糖在制備治療或預防矽肺的藥物中的應用。

2、本發明第二方面的目的，在于提供甘露糖在促進巨噬細胞增殖或制備促進巨噬細胞增殖的產品中的應用。

3、本發明第三方面的目的，在于提供甘露糖在緩解細胞毒性或制備緩解細胞毒性的產品中的應用。

4、本發明第四方面的目的，在于提供甘露糖在制備促進巨噬細胞清除二氧化硅的產品中的應用。

5、本發明第五方面的目的，在于提供一種促進巨噬細胞增殖的方法。

6、為了實現上述目的，本發明所采取的技術方案是：

7、本發明的第一個方面，提供甘露糖在制備治療或預防矽肺的藥物中的應用。

8、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖通過促進巨噬細胞增殖，緩解二氧化硅誘導的細胞毒性達到治療或預防矽肺的目的。

9、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖通過促進巨噬細胞對二氧化硅的清除，達到治療或預防矽肺的目的。

10、在本發明一些實施方式中，所述藥物還包括藥學上可接受的輔料或任意一種或多種其他活性成分。

11、在本發明一些實施方式中，所述藥學上可接受的輔料包括溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調節劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、釋放阻滯劑、載體中的至少一種。

12、在本發明一些實施方式中，為了便于用藥，可將活性成分甘露糖與任何一種或者幾種藥學上可以接受的輔料加工成特定的劑型。這些輔料可以是稀釋劑(例如淀粉、預膠化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇以及微晶纖維素等)、吸收劑(例如硫酸鈣、磷酸氫鈣、輕質氧化鎂以及碳酸鈣等)、潤濕劑(例如水以及乙醇等)、粘合劑(例如羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿以及糖漿等)、崩解劑(例如干淀粉、羥甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑以及交聯聚維酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇以及微粉硅膠等)、著色劑(例如二氧化鈦、日落黃、亞甲藍以及藥用氧化鐵等)、包衣材料(例如丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素以及聚維酮等)、溶劑(例如注射用水、乙醇、丙二醇以及甘油等)、酸堿調節劑(例如鹽酸、乳酸、氫氧化鈉、酒石酸以及酒石酸鈉等)、抗氧劑(例如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉以及硫代硫酸鈉等)、抑菌劑(例如苯酚、苯甲醇以及硫柳汞等)，也可以是等滲調節劑(例如氯化鈉以及葡萄糖等)。

13、在本發明一些實施方式中，所述藥物的劑型包括經胃腸道給藥劑型、或非經胃腸道給藥劑型。

14、在本發明一些實施方式中，所述經胃腸道給藥劑型包括散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋劑、溶液劑、干混懸劑、泡騰片、乳劑、混懸劑、糖漿劑、滴劑、咀嚼片中的至少一種。

15、在本發明一些實施方式中，所述經腸胃道給藥劑型包括但不限于腸溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、分散片、吸吮片、咀嚼片、泡騰片、劃痕片、緩釋控釋劑型緩釋片、緩釋包衣片、控釋片口腔崩解片、含片、口腔貼片等。

16、在本發明一些實施方式中，所述非經胃腸道給藥劑型包括注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、皮膚給藥劑型、黏膜給藥劑型、腔道給藥劑型中的至少一種。

17、在本發明一些實施方式中，所述注射給藥劑型包括但不限于注射液、注射用溶液劑、靜脈滴注用注射液、注射用混懸液、注射用無菌粉末、靜脈注射針劑、水針、注射用乳劑、粉針劑、針劑、無菌粉針、凍干粉針等。

18、在本發明一些實施方式中，所述藥物中甘露糖的有效劑量為1％(w/w)～20％(w/w)。

19、在本發明一些實施方式中，所述藥物中甘露糖的有效劑量為1％(w/w)～10％(w/w)。

20、本發明的第二個方面，提供甘露糖在促進巨噬細胞增殖或制備促進巨噬細胞增殖的產品中的應用。

21、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～15mm。

22、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～10mm。

23、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為5～10mm。

24、在本發明一些實施方式中，所述產品包括試劑、試劑盒或藥物。

25、本發明的第三個方面，提供甘露糖在緩解細胞毒性或制備緩解細胞毒性的產品中的應用。

26、在本發明一些實施方式中，所述細胞毒性包括由二氧化硅引起的細胞毒性。

27、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～15mm。

28、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～10mm。

29、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為5～10mm。

30、在本發明一些實施方式中，所述產品包括試劑、試劑盒或藥物。

31、本發明的第四個方面，提供甘露糖在制備促進巨噬細胞清除二氧化硅的產品中的應用。

32、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～15mm。

33、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為1～10mm。

34、在本發明一些實施方式中，所述甘露糖的有效劑量為5～10mm。

35、在本發明一些實施方式中，所述產品包括試劑、試劑盒或藥物。

36、本發明的第五個方面，提供一種促進巨噬細胞增殖的方法，包括使用甘露糖處理細胞的步驟。

37、在本發明一些實施方式中，使用1～15mm的甘露糖溶液處理巨噬細胞。

38、在本發明一些實施方式中，使用1～10mm的甘露糖溶液處理巨噬細胞。

39、本發明的有益效果是：

40、本發明提供首次公開了甘露糖在制備治療或預防矽肺的藥物中的應用。本發明通過試驗表明，甘露糖對緩解矽肺的病變有良好的療效，具有治療矽肺的突出潛力，且甘露糖本身對細胞無明顯毒害作用，安全性較好，具有良好的藥用價值前景，可開發用于治療矽肺的新型藥物。