本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種pdi抑制劑雙核釕配合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(proteindisulfide?isomerase，pdi)是一種重要的酶類，廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)，參與蛋白質(zhì)的折疊、修飾以及細(xì)胞信號傳導(dǎo)等生物學(xué)過程。近年來的研究表明，pdi在多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，開發(fā)針對pdi的特異性抑制劑已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

2、目前，雖然已有多種pdi抑制劑被開發(fā)出來，但它們大多存在一些局限性。例如，部分抑制劑的生物活性較低，在實際應(yīng)用過程中，難以達(dá)到理想的治療效果；而另一些pdi抑制劑雖然在活性方面表現(xiàn)尚可，但卻存在著較高的毒副作用，這一問題嚴(yán)重限制了它們在臨床治療中的應(yīng)用。

3、因此，開發(fā)一種具有高效抑制活性、低毒副作用的新型pdi抑制劑具有重要的臨床意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種pdi抑制劑雙核釕配合物及其制備方法與應(yīng)用，以解決現(xiàn)有pdi抑制劑的活性較低、毒副作用較高的問題。

2、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種pdi抑制劑雙核釕配合物，所述pdi抑制劑雙核釕配合物的結(jié)構(gòu)式如式ⅰ所示：

4、

5、本發(fā)明還提供了一種上述pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，包括如下步驟：

6、1)將2-肼基苯并噻唑、2-乙酰吡啶、第一有機(jī)溶劑和催化劑混合，進(jìn)行回流反應(yīng)，得到席夫堿配體；

7、2)將席夫堿配體、二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(ii)二聚體、第二有機(jī)溶劑和六氟磷酸銨混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到pdi抑制劑雙核釕配合物；

8、所述席夫堿配體的結(jié)構(gòu)式如式ⅱ所示：

9、

10、優(yōu)選的，步驟1)中所述2-肼基苯并噻唑、2-乙酰吡啶、第一有機(jī)溶劑和催化劑的摩爾體積比為3～10mmol：3～10mmol：15～100ml：0.2～1ml。

11、優(yōu)選的，步驟1)中所述回流反應(yīng)的溫度為45～75℃，時間為12～24h。

12、優(yōu)選的，步驟1)中所述第一有機(jī)溶劑包括乙醇、甲醇和乙腈中的一種或幾種；所述催化劑包括乙酸和/或?qū)谆交撬帷?/p>

13、優(yōu)選的，步驟2)中所述席夫堿配體、二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(ii)二聚體、第二有機(jī)溶劑和六氟磷酸銨的摩爾體積比為0.1～0.2mmol：0.05～0.1mmol：10～40ml：0.1～0.4mmol。

14、優(yōu)選的，步驟2)中所述反應(yīng)的時間為24～48h。

15、優(yōu)選的，步驟2)中所述第二有機(jī)溶劑包括乙醇和/或甲醇。

16、本發(fā)明還提供了一種由上述pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法制得的pdi抑制劑雙核釕配合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

17、經(jīng)由上述的技術(shù)方案可知，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果如下：

18、本發(fā)明以2-乙酰吡啶和2-肼基苯并噻唑為原料合成席夫堿配體，再將席夫堿配體與二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(ii)二聚體和六氟磷酸銨反應(yīng)，合成了一種新型的pdi抑制劑雙核釕配合物，該pdi抑制劑具有良好的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(pdi)抑制活性，可作為惡性腫瘤的治療藥物且治療效果顯著。而且該pdi抑制劑還具有較低的毒副作用，能夠更為廣泛的應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域中。此外，與現(xiàn)有的抗癌藥物順鉑相比，本發(fā)明制備的pdi抑制劑的治療效果更優(yōu)，毒性更小。

19、本發(fā)明所述制備方法簡單、反應(yīng)條件溫和、成本低，有利于實現(xiàn)規(guī)模化的工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種pdi抑制劑雙核釕配合物，其特征在于，所述pdi抑制劑雙核釕配合物的結(jié)構(gòu)式如式ⅰ所示：

2.一種如權(quán)利要求1所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述2-肼基苯并噻唑、2-乙酰吡啶、第一有機(jī)溶劑和催化劑的摩爾體積比為3～10mmol：3～10mmol：15～100ml：0.2～1ml。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述回流反應(yīng)的溫度為45～75℃，時間為12～24h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2～4任一項所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述第一有機(jī)溶劑包括乙醇、甲醇和乙腈中的一種或幾種；

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述席夫堿配體、二氯雙(4-甲基異丙基苯基)釕(ii)二聚體、第二有機(jī)溶劑和六氟磷酸銨的摩爾體積比為0.1～0.2mmol：0.05～0.1mmol：10～40ml：0.1～0.4mmol。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述反應(yīng)的時間為24～48h。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述第二有機(jī)溶劑包括乙醇和/或甲醇。

9.權(quán)利要求2～8任一項所述的一種pdi抑制劑雙核釕配合物的制備方法制得的pdi抑制劑雙核釕配合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種PDI抑制劑雙核釕配合物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明通過將2?肼基苯并噻唑、2?乙酰吡啶、第一有機(jī)溶劑和催化劑混合，進(jìn)行回流反應(yīng)，得到席夫堿配體；將席夫堿配體、二氯雙(4?甲基異丙基苯基)釕(II)二聚體、第二有機(jī)溶劑和六氟磷酸銨混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到PDI抑制劑雙核釕配合物。該方法制備得到的PDI抑制劑具有良好的蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制活性，可作為惡性腫瘤的治療藥物且治療效果顯著。而且該P(yáng)DI抑制劑還具有較低的毒副作用，能夠更為廣泛的應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域中。此外，本發(fā)明所述制備方法簡單、反應(yīng)條件溫和、成本低，有利于實現(xiàn)規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：江名,梁天鳳,李晶晶,李鈺琪,蔣林芷
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣西科技師范學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/6/26