本發明涉及生物，具體地，涉及靶向抑制素亞單位βe的核酸及其用途。

背景技術：

1、肥胖與多種慢性疾病有著緊密的關系，目前全球有超過5億人超重或肥胖。肥胖被認為會增加心血管疾病，高血壓，糖尿病，痛風等疾病的發病危險(yusuf,s.et?al.obesityand?the?risk?of?myocardial?infarction?in?27,000participants?from?52countries:a?case-control?study.lancet?366,1640–1649(2005).)。雖然脂肪的分布機理還不是很清楚，但腹部脂肪的堆積與心血管疾病和代謝疾病有相關性。根據身體質量數調整的腰臀比的增加已經被證實與2型糖尿病和心血管疾病以及其它血脂和血壓異常有關(emdin,c.a.et?al.genetic?association?of?waist-to-hip?ratio?with?cardiometabolictraits,type?2diabetes,and?coronary?heart?disease.jama317,626–634(2017).與dale,c.e.et?al.causal?associations?of?adiposity?and?body?fat?distributionwithcoronary?heart?disease,stroke?subtypes,and?type?2diabetes?mellitus:amendelian?randomization?analysis.circulation?135,2373–2388(2017).)。

2、最近在對30多萬人的全外顯子測序中發現，一種抑制素亞單位βe(inhβe)功能喪失變體與低身體質量數調整的腰臀比相關(deaton,a.m.et?al.rare?loss?of?functionvariants?in?the?hepatokine?gene?inhbe?protect?from?abdominal?obesity.natcommun?13,4319(2022).)。這些數據顯示靶向inhβe有改善脂肪分布并降低心血管疾病、2型糖尿病和其它代謝性疾病風險的潛力。inhβe基因主要是在肝臟中表達，編碼一個分泌的肝細胞因子，激活素e。

3、rna干擾(rnainterference,rnai)指在進化過程中高度保守的、由雙鏈小干擾核糖核酸(small?interference?rna，sirna)誘發的同源mrna高效特異性降解的現象，同時rnai藥物也存在相比抗體藥效時間長的優點。因此，研究開發靶向inhβe的sirna具有重要的意義。

技術實現思路

1、本發明的目的是為了克服現有技術存在的問題，提供一種新的靶向inhβe的核酸及其用途。

2、本發明第一方面提供了一種核酸，該核酸包括正義鏈和反義鏈，其中，所述正義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?id?no.1～68中任一所示序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸；或者所述反義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?id?no.69～136中任一所示序列的核苷酸序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸。

3、本發明第二方面提供了一種靶向藥物遞送系統，該靶向藥物遞送系統包括靶向基團、連接基團和通過連接基團與靶向基團連接的如上所述的核酸。

4、本發明第三方面提供了一種離體的細胞，該細胞含有所述的核酸。

5、本發明第四方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有如上所述的核酸或靶向藥物遞送系統和藥學上可接受的載體。

6、本發明第五方面提供了一種抑制細胞中抑制素亞單位βe表達的方法，該方法包括：使所述細胞與所述的核酸、所述的靶向藥物遞送系統或所述的藥物組合物接觸，以抑制所述細胞中的抑制素亞單位βe的表達。

7、本發明第六方面提供了所述的核酸、所述的靶向藥物遞送系統或所述的藥物組合物在以下任一方面的用途：1)治療和/或預防與抑制素亞單位βe相關的疾病；2)制備用于治療和/或預防與抑制素亞單位βe相關的疾病的藥物。

8、本發明的核酸能夠有效降低inhβe水平，且能有效改善脂肪分布并降低心血管疾病、糖尿病和其它代謝性疾病的風險。

1.一種核酸，該核酸包括正義鏈和反義鏈，其特征在于，所述正義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?idno.1～68中任一所示序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸；或者所述反義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?id?no.69～136中任一所示序列的核苷酸序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸。

2.根據權利要求1所述的核酸，其中，所述正義鏈與seq?id?no.1～68中任一所示序列中的第2～20位核苷酸相同，所述反義鏈與seq?idno.69～136中任一所示序列的第2～20位核苷酸相同。

3.根據權利要求1或2所述的核酸，其中，所述反義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?id?no.115或120所示序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸；任選地，所述正義鏈含有至少15個連續的核苷酸，且所述至少15個連續的核苷酸與seq?id?no.47或52所示序列中任何的至少15個連續的核苷酸相比，差異不超過3個核苷酸。

4.根據權利要求1所述的核酸，其中，所述正義鏈含有與seq?id?no：47所示序列相差0個、1個或2個核苷酸的核苷酸序列，且所述反義鏈含有與seq?id?no：115所示序列相差0個、1個或2個核苷酸的核苷酸序列；或，

5.根據權利要求1所述的核酸，其中，所述核酸中的至少一個核苷酸是修飾的核苷酸或包括修飾的間鍵；

6.根據權利要求5所述的核酸，其中，所述反義鏈在如seq?idno.69～136中任一所示核苷酸序列的第14處核苷酸位置以及選自1、2、3、4、6、7、8、12、16處核苷酸位置中的至少一處為2'-氟核苷酸。

7.根據權利要求5或6所述的核酸，其中，所述正義鏈在如seq?idno.1～68中任一所示核苷酸序列的第9處核苷酸位置以及選自1、7、10、11、12處核苷酸位置中的至少一處為2'-氟核苷酸。

8.根據權利要求5～7中任一項所述的核酸，其中，所述反義鏈的5'末端和/或3'末端的最后2～4個核苷酸之間含有硫代磷酸酯核苷酸間鍵，所述正義鏈的5'末端和/或3'末端的最后2～4個核苷酸之間含有硫代磷酸酯核苷酸間鍵。

9.根據權利要求1所述的核酸，其中，所述反義鏈含有與表2或表3中任一所示反義鏈相差0個、1個或2個核苷酸的核苷酸序列；

10.根據權利要求9所述的核酸，其中，所述核酸含有選自sn-254866、sn-254861、sn-255250、sn-256698、sn-256699、sn-256690、sn-256691、sn-255259、sn-256692、sn-256603、sn-256604、sn-256605、sn-256674、sn-256675、sn-256689、sn-256680、sn-256681、sn-256687、sn-256682、sn-256693、sn-256694、sn-256688、sn-256695、sn-256696、sn-256697中任一所述的雙鏈體。

11.一種靶向藥物遞送系統，其特征在于，該靶向藥物遞送系統包括靶向基團、連接基團和通過連接基團與靶向基團連接的權利要求1～10中任一項所述的核酸。

12.根據權利要求11所述的靶向藥物遞送系統，其中，該靶向藥物遞送系統包括配體和與所述配體連接的所述的核酸，配體與所述反義鏈的5'端、所述反義鏈的3'端、所述正義鏈的5'端和所述正義鏈的3'端中的一處或多處連接；優選所述配體為是galnac衍生物；更優選所述配體是通過單鏈、雙鏈或三鏈支鏈接頭連接的一種或多種galnac衍生物。

13.根據權利要求11所述的靶向藥物遞送系統，其中，該靶向藥物遞送系統的結構如下式所示：

14.一種離體的細胞，其特征在于，該細胞含有權利要求1～10中任一項所述的核酸。

15.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權利要求1～10中任一項所述的核酸或權利要求11～13中任一項所述的靶向藥物遞送系統和藥學上可接受的載體。

16.一種抑制細胞中抑制素亞單位βe表達的方法，該方法包括：使所述細胞與權利要求1～10中任一項所述的核酸、權利要求11～13中任一項所述的靶向藥物遞送系統或權利要求15所述的藥物組合物接觸，以抑制所述細胞中的抑制素亞單位βe的表達。

17.權利要求1～10中任一項所述的核酸、權利要求11～13中任一項所述的靶向藥物遞送系統或權利要求15所述的藥物組合物在以下任一方面的用途：

18.根據權利要求17所述的用途，其中，所述疾病為：

19.根據權利要求17所述的用途，其中，所述疾病選自脂肪分布異常引起的相關疾病，優選自心血管疾病、糖尿病、脂質代謝紊亂、高血壓、肥胖、代謝綜合征中的至少一種。

20.根據權利要求17所述的用途，其中，所述核酸、所述的靶向藥物遞送系統或所述的藥物組合物通過皮下給藥、靜脈內給藥和/或肌肉內給藥而施用于受試者。