本發明涉及藥物制劑，尤其涉及一種溴吡斯的明片的制備方法。
背景技術：
1、溴吡斯的明（pyridostigmine?bromide）為膽堿酯酶抑制劑類藥物，能夠可逆性的與膽堿酯酶結合，抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少，突觸間隙中乙酰膽堿積聚，出現毒覃堿樣（m）和煙堿樣（n）膽堿受體興奮作用。此外，對運動終板上的煙堿樣膽堿受體（n2受體）有直接興奮作用，并能促進運動神經末梢釋放乙酰膽堿，從而提高胃腸道、支氣管平滑肌和全身骨骼肌的肌張力。溴吡斯的明作用略弱于溴化新斯的明，但作用維持時間更為持久，臨床上廣泛用于重癥肌無力（myastheniagravis，mg）的治療。
2、重癥肌無力是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭傳遞障礙的的自身免疫性疾病，主要因神經-肌肉接頭突觸后膜上的乙酰膽堿受體（achr）受損而引發。重癥肌無力的臨床表現為部分或全身骨骼肌無力和極易疲勞，嚴重時可導致呼吸肌麻痹而危及生命。目前該疾病的治療方法包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換以及胸腺切除。《中國重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》中明確溴吡斯的明是治療所有類型重癥肌無力的一線藥物，可緩解、改善絕大部分重癥肌無力患者的臨床癥狀。
3、可供臨床使用的溴吡斯的明制劑由valeant首先進行開發并于1955年起陸續在美國上市，包括片劑、緩釋片劑、注射劑、糖漿劑等劑型，商品名為mestinon。其中溴吡斯的明片的規格為60mg，處方組成為溴吡斯的明、乳糖、膠態二氧化硅、硬脂酸。國家藥品監督管理局發布的《仿制藥參比制劑目錄（第七批）》明確該制劑為溴吡斯的明片參比制劑。
4、然而，我司在溴吡斯的明片的研究開發過程中發現溴吡斯的明原料具有強引濕性，當環境相對濕度大于35%時，原料藥會迅速引濕、潮解，研究數據詳見表1。針對該問題，我們嘗試將原料與輔料相互混合以改善其引濕性，參考原研制劑的處方組成選擇了無水乳糖、膠態二氧化硅、硬脂酸等低含水量、低引濕性的輔料與溴吡斯的明形成多元混合物，但結果顯示上述混合物在相對濕度40%環境中即使僅放置1小時，吸濕增重百分比仍能達到2.9%，提示該方法不能有效解決溴吡斯的明的引濕性問題。在溴吡斯的明片劑制備過程中，我們發現原料藥的引濕性對產品質量的影響是致命的，例如，在相對濕度28%及以下環境中以常規的粉末直壓工藝制備溴吡斯的明片，當片劑平均硬度為7kg時，片劑的崩解時限約為25分鐘，與參比制劑一致；但當在相對濕度35%環境中以相同處方工藝制備溴吡斯的明片，片劑的崩解時限則延長至45分鐘；將中間體顆粒于相對濕度35%環境中暴露放置約1.5h后再進行片劑壓制，因原料藥引濕性的影響，中間體顆粒的可壓性明顯下降，片劑硬度已經無法達到7kg，僅能壓制得到3kg硬度的片劑。以上研究結果顯示，以常規方法制備溴吡斯的明片時需要將環境濕度嚴格控制于極低的水平，而對于該苛刻要求，即使生產車間配置專門的除濕設備同時對空調系統進行必要的改造，仍存在巨大的難度，使溴吡斯的明片生產的可行性和可操作性受到極大的制約。
5、表1溴吡斯的明原料在不同濕度條件下引濕性測試結果（25℃）
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7、表2溴吡斯的明、輔料及原輔料混合物在rh40%環境中引濕性考察結果（25℃）
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9、表3環境濕度對溴吡斯的明片質量影響的考察結果
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11、*注：于rh35%環境中制備總混中間體顆粒后立即進行壓片；
12、**注：于rh35%環境中制備總混中間體顆粒后，將總混中間體顆粒在上述環境中暴露放置約1.5h后再進行片劑制備。
技術實現思路
1、針對以上現有技術存在的問題，本發明提供了一種溴吡斯的明片的制備方法，該方法有效解決了溴吡斯的明片制備過程中因原料藥引濕潮解而對產品質量產生影響的問題，以本發明所提供方法制備溴吡斯的明片，無需對制備環境的空間濕度進行嚴格控制，在gmp制劑車間常規環境濕度下（rh45%~rh60%）即可進行溴吡斯的明片的制備，提高了生產的可操作性和可行性。
2、本發明的目的通過以下技術方案實現
3、一種溴吡斯的明片的制備方法，包括以下步驟：
4、步驟①：制粒?將硬脂酸以適當方法熔化，將適當粒徑的溴吡斯的明原料置熔融的硬脂酸中，以適當方法攪拌均勻，將上述混懸液以適當的霧化裝置噴霧、冷凝制備顆粒；
5、步驟②：混合?將步驟①所得溴吡斯的明-硬脂酸顆粒與乳糖以適當方法混合；
6、步驟③：壓片?將步驟②所得混合后中間體顆粒以適當方法壓制成片劑。
7、作為本發明的一種實施方案，步驟①所述的溴吡斯的明、硬脂酸的重量份數比為1份：0.1份~1.5份，進一步的，溴吡斯的明、硬脂酸的重量份數比為1份：0.5份~1.5份。
8、作為本發明的一種實施方案，步驟①所述的溴吡斯的明原料的粒徑范圍為20目~200目，進一步的，溴吡斯的明原料的粒徑范圍為80目~200目。
9、作為本發明的一種實施方案，步驟①所述的熔化硬脂酸的適當方法為加熱，進一步的，加熱所達到的目標溫度為50℃~85℃區間內的任一溫度值。
10、作為本發明的一種實施方案，步驟①所述的適當方法為攪拌，進一步的，所述攪拌方法包括手工攪拌及機械攪拌。
11、作為本發明的一種實施方案，步驟①所述的霧化裝置包括基于壓縮霧化、氣流沖擊霧化、超聲波霧化、高速離心/渦流盤霧化、機械振蕩霧化、雙流撞擊霧化等原理制備的可將液體分散成液滴的裝置，進一步的，所述的霧化裝置為離心霧化裝置。
12、作為本發明的一種實施方案，步驟①中制備所得的溴吡斯的明-硬脂酸顆粒的粒徑范圍為20目~100目，進一步的，所得的溴吡斯的明-硬脂酸顆粒的粒徑范圍為20目~60目。
13、作為本發明的一種實施方案，所述步驟②中溴吡斯的明-硬脂酸顆粒與乳糖的重量份數比為1份：1份~4份。
14、作為本發明的一種實施方案，步驟②中適當混合方法為手工混合及機械混合，進一步的，適當的混合方法可選擇借助三維或二維運動混合機予以實現。
15、作為本發明的一種實施方案，步驟③中適當的壓片方法可選擇通過壓片機壓制片劑。
16、本發明提供了一種溴吡斯的明片的制備方法。與現有技術相比，①本發明有效的解決了溴吡斯的明極易發生的吸濕潮解問題，提高了溴吡斯的明的對濕穩定性，解決了溴吡斯的明片劑制備過程中對環境濕度要求苛刻，生產成本高的問題；②本發明通過對原料藥粒度、溴吡斯的明-硬脂酸顆粒粒度的合理控制，使所得產品溶出曲線與參比制劑一致；③為了使中間體具備良好的流動性，原研制劑中使用了助流劑膠態二氧化硅，以本發明提供的方法制備的中間體顆粒，即使不使用膠態二氧化硅或其他類似助流劑，仍能獲得極其優良的流動性，而中間體顆粒優良的流動性對于保證目標產品的劑量均勻度非常重要。
1.一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于：所述步驟①中溴吡斯的明、硬脂酸的重量份數比為1份：0.5份~1.5份；步驟①中適當方法為加熱，進一步的，加熱所達到的目標溫度為50℃~85℃區間內的任一溫度值；步驟①中適當攪拌方法為手工攪拌及機械攪拌；步驟①中霧化裝置為離心霧化裝置。
3.根據權利要求1或2所述的一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于：所述步驟①中溴吡斯的明原料的粒徑范圍為80目~200目。
4.根據權利要求1~3所述的一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于：所述步驟①中制備所得的溴吡斯的明-硬脂酸顆粒的粒徑范圍為20目~60目。
5.根據權利要求1所述的一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于：所述步驟②中溴吡斯的明-硬脂酸顆粒與乳糖的重量份數比為1份：1份~4份；步驟②中適當混合方法為手工混合及機械混合。
6.根據權利要求1所述的一種溴吡斯的明片的制備方法，其特征在于：所述步驟③中適當的壓片方法為通過壓片機壓制片劑。